Scleroza sistemică (SSc sau sclerodermie) este o boală multisistemică, neobișnuită, caracterizată prin fibroză la nivelul pielii și al organelor interne, dereglare imunitară și vasculopatie. Patogenia sa rămâne slab înțeleasă, dar există un număr tot mai mare de dovezi care implică în parte factori genetici. Cu toate acestea, baza genetică a SSc este definită de mai multe gene care au doar un efect modest asupra susceptibilității la boală . Mai mult, se crede că boala apare în urma unei interacțiuni între factorii genetici și factorii declanșatori de mediu.
SSc este subdivizată în tipuri limitate și difuze pe baza gradului de afectare a pielii . Mai mult, SSc poate fi subgrupată pe baza prezenței unor autoanticorpi care nu se suprapun și care sunt asociați cu diferite manifestări ale bolii . Rata standardizată de mortalitate a pacienților cu SSc este de 3,5, ceea ce este mai mare decât în cazul majorității celorlalte boli reumatice. Predictorii fiabili ai evoluției bolii și opțiunile terapeutice sunt foarte limitate. Datele genetice nu sunt dependente de timp și nu se modifică pe parcursul evoluției bolii; prin urmare, acestea sunt candidați atractivi pentru dezvoltarea de biomarkeri predictivi. În această trecere în revistă, vom examina implicațiile descoperirilor recente în genetica SSc pentru dezvoltarea de medicamente și identificarea de biomarkeri predictivi.
Progresele recente în genetica SSc
Studiile de gene candidate de control al cazurilor au identificat mai mulți loci de susceptibilitate SSc robuste care au fost confirmate în studii independente ulterioare (trecute în revistă în ). Majoritatea acestor gene, cum ar fi IRF5 , STAT4 , BANK1 și BLK, aparțin căilor implicate în reglarea imunitară. În plus, trei studii de asociere la nivel de genom (GWAS) au permis realizarea unui profil genetic imparțial al pacienților cu SSc . Aceste studii au confirmat genele din complexul major de histocompatibilitate (MHC) ca fiind cei mai puternici loci de susceptibilitate. În plus, un studiu de urmărire GWAS a confirmat că asocierile HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1 și NOTCH4 cu SSc sunt probabil limitate la autoanticorpii specifici SSc .
Multiple loci de susceptibilitate non-MHC au fost, de asemenea, identificați în studiile menționate mai sus. După cum se arată în tabelul 1, cele mai solide asocieri sunt în genele legate de imunitatea înnăscută, precum și de activarea celulelor B și T. De exemplu, IRF5 aparține unei familii de factori de transcripție din calea interferonului de tip I, care este o componentă importantă a imunității înnăscute, în timp ce CD247 codifică subunitatea zeta a receptorului de celule T care modulează activarea celulelor T. Majoritatea acestor variante genetice sunt, de asemenea, loci de risc pentru alte boli autoimune, în special pentru lupusul eritematos sistemic (LES) . Acest lucru indică faptul că SSc are o patogeneză imună comună cu alte boli autoimune, oferind un sprijin suplimentar pentru conceptul de praguri cantitative în semnalizarea celulelor imune. În acest concept, mai mulți factori genetici cu efect relativ mic pot crea cumulativ o stare de susceptibilitate la boli autoimune (revizuit în ). Celulele B și T autoreactive sunt o componentă normală a sistemului imunitar. Cu toate acestea, ele sunt, de obicei, ținute sub control prin mecanisme de reglare în timus/măduva osoasă sau în sângele periferic. În conceptul de prag cantitativ, variațiile genetice implicate conduc cumulativ la o afectare a proceselor biologice necesare pentru distrugerea celulelor imune autoreactive și pentru reglarea autoreactivității. Validitatea acestui concept în SSc este susținută de faptul că mai mulți loci de susceptibilitate genetică pentru SSc se suprapun nu numai cu LES, ci și cu alte boli autoimune. De exemplu, STAT4 este, de asemenea, implicat în poliartrita reumatoidă , și în ciroza biliară primară . În mod similar, PTPN22 este un locus de susceptibilitate în poliartrita reumatoidă , în diabetul zaharat de tip 1 și, de asemenea, în SSc .
Câțiva dintre locii de susceptibilitate confirmați pentru SSc prezintă o asociere mai puternică cu subtipurile sale serologice sau clinice (limitată versus difuză) decât cu boala în ansamblu. Mai multe asocieri genetice în regiunile HLA sau non-HLA, cum ar fi BANK1, IRF8, SOX5 și IRF7 sunt în principal cu autoanticorpii legați de SSc (de exemplu, anti-centermere sau anti-topozomeraza I) sau cu subtipurile clinice ale bolii . În plus, multe dintre polimorfismele de un singur nucleotid (SNP) identificate sunt doar o variantă genetică de etichetare pentru alela cauzală care nu a fost încă identificată. Acest lucru este aplicabil, de asemenea, studiilor GWA, deoarece platformele utilizate oferă o acoperire de peste 80 % pentru polimorfismele comune din genomul uman prin investigarea SNP-urilor care se află în dezechilibru de legătură puternic cu mai multe alte SNP-uri și care servesc drept proxy pentru zonele de gene. Progresele în tehnicile de secvențiere a genelor vor permite secvențierea pe scară largă a acestor gene de susceptibilitate pentru a identifica varianta cauzală reală.
Câteva dintre asociațiile genetice raportate la un grup etnic ar putea să nu se reproducă la alte etnii. Polimorfismele raportate ar putea să nu marcheze locusul cauzal în toate grupurile etnice din cauza structurii variate a dezechilibrului de legătură între diferitele etnii. Alternativ, asociațiile genetice raportate ar putea fi cu adevărat un locus de susceptibilitate specific etnic pentru SSc.
Este demn de remarcat faptul că variantele genetice de interes nu funcționează în mod izolat, deoarece acestea sunt părți ale unor căi biologice interconectate. Prin urmare, examinarea interacțiunilor genă-gena sau genă-mediu poate duce la o mai bună înțelegere a patogenezei SSc. În cele din urmă, sunt necesare studii mecaniciste pentru a elucida modul în care aceste variante genetice ale sistemului imunitar contribuie la interacțiunea încrucișată dintre căile imunitare, vasculare și fibrotice care conduc la fenotipul unic al SSc.
Implicarea geneticii SSc pentru prezicerea severității bolii și a implicării organelor
SSc este asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicată. Mortalitatea legată de boală este determinată în principal de implicarea organelor interne , în special de severitatea bolii pulmonare . După cum se arată în tabelul 2, mai multe studii au investigat, de asemenea, asocierea lociilor genetici MHC și non-MHC cu boala pulmonară interstițială (ILD), hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP), criza renală sclerodermică și mortalitatea. Este important de subliniat faptul că compararea pacienților cu SSc cu o anumită manifestare a bolii cu pacienți fără implicarea acelui organ (analiză de caz) este mai relevantă pentru dezvoltarea biomarkerilor decât compararea pacientului cu manifestarea bolii cu controale neafectate (analiză de caz-control). Motivul principal al acestei noțiuni este acela că biomarkerii prognostici sunt utili dacă pot ajuta medicii să subgrupeze pacienții (analiza de caz) pe baza evoluției preconizate a bolii. O comparație caz-controle nu are loc în mediile clinice, deoarece diagnosticul de SSc este deja stabilit înainte ca medicii să devină interesați de predicția evoluției bolii. Variantele genei IRF5 au fost legate de mortalitatea generală, independent de tipul de boală și de serologie . S-a raportat că polimorfismele CTGF , HGF , IRAK1 , IRF5 , MMP-12 , SP-B sunt asociate cu ILD. Definiția de caz pentru ILD variază considerabil, unii cercetători s-au bazat pe prezența opacităților reticulare sau de sticlă măcinată pe tomografia computerizată toracică de înaltă rezoluție (HRCT), în timp ce alții s-au concentrat pe severitatea ILD pe baza rezultatelor funcției pulmonare. Prima abordare nu face diferența între ILD stabilă ușoară și formele sale progresive severe. Mai mult, s-a raportat că genele IL23R , KCNA5 , TLR2 , TNAIP3 și UPAR sunt asociate cu HAP, în timp ce genele HLA-DRB1*04:07 și *13:04 au fost asociate cu criza renală sclerodermică .
Cu toate acestea, constatările de mai sus trebuie să fie replicate în studii independente. În plus, populațiile transversale de pacienți disponibile în prezent pentru studiile genetice privind SSc sunt cel mai probabil afectate de prejudecata de supraviețuire, adică cohortele prevalente examinate cu boală de lungă durată sunt sărăcite de pacienți cu forma cea mai progresivă și severă de SSc. De exemplu, pacienții cu SSc cu ILD rapid progresivă au o mortalitate mai mare , prin urmare, eșantioanele de pacienți cu boală de lungă durată (durata medie a bolii > 5 ani) sunt epuizate de cea mai severă formă de ILD. Acest lucru poate duce la scăderea frecvenței locilor genetici asociați cu formele mai severe ale bolii în eșantioanele de pacienți investigate. Examinarea cazurilor incidente cu urmărire longitudinală poate evita problemele care decurg din prejudecata de supraviețuire. În plus, loci genetici de severitate ar putea fi diferiți de genele legate de susceptibilitatea la SSc. De exemplu, HGF nu a fost un locus de susceptibilitate pentru SSc, dar a fost asociat cu boala pulmonară în stadiu terminal în rândul pacienților japonezi cu SSc . O caracterizare fenotipică atentă a pacienților examinați în cadrul GWAS poate permite o profilare imparțială a lociilor de severitate. Acest lucru va permite, de asemenea, combinarea datelor genetice cu alți markeri clinici și serologici ai severității bolii pentru predicția riscului.
Predicția riscului în bolile complexe din punct de vedere genetic, cum ar fi SSc, necesită abordări statistice care se extind dincolo de cotele de probabilitate separate pentru fiecare SNP de interes. Genotipurile la mai multe SNP-uri pot fi combinate în scoruri cumulative calculate în funcție de numărul de alele de severitate purtate. În plus, statisticile de reclasificare a riscului pot fi utilizate pentru a combina datele genetice și clinice. În această abordare, pacienții aflați în grupul de risc intermediar pe baza datelor clinice sunt reatribuiți la categoriile de risc scăzut sau ridicat folosind informațiile genetice pertinente.
Implicarea geneticii SSc pentru selecția tratamentului
Căile de susceptibilitate genetică recent identificate pot duce la identificarea de noi ținte terapeutice și pot ghida dezvoltarea de medicamente. Într-adevăr, unele dintre terapiile biologice investigate în prezent pentru SSc se potrivesc în mod corespunzător cu aceste căi. Printre acestea se numără agenții anti-interferon (de exemplu, sifalimumab) și anti-b-celule B (de exemplu, rituximab) . În plus, datele genetice ale SSc sprijină terapiile orientate spre celulele T (de exemplu, abatacept). Cu toate acestea, nu au fost raportate studii controlate, randomizate, la scară largă, ale terapiilor dirijate pe bază de celule B, celule T și interferon la pacienții cu SSc.
Peste identificarea de noi ținte terapeutice, informațiile genetice ar putea fi utilizate pentru a identifica grupul cu răspuns ridicat la un anumit tratament biologic. Nu există date privind semnificația predictivă a informațiilor genetice pentru răspunsul la tratament în SSc. Acest lucru necesită colectarea de material genetic în cadrul studiilor medicamentoase și o analiză atentă a informațiilor genetice condiționate de rezultatele studiului. Având în vedere efectul modest al acestor variante genetice asupra susceptibilității la boală, s-ar putea să nu avem suficientă putere pentru a examina semnificația predictivă a acestor factori în cadrul studiilor medicamentoase folosind metode statistice tradiționale (frequentiste) (în special după împărțirea eșantionului în brațe de tratament și de control). Analiza bayesiană a rezultatelor studiilor în cazul unor boli neobișnuite, cum ar fi SSc, ar putea duce la dezvoltarea unor biomarkeri mai flexibili și mai utili din punct de vedere clinic.
Independent de genele de susceptibilitate la boală, informația genetică poate fi utilizată pentru a prezice metabolismul medicamentelor și dezvoltarea efectelor adverse (farmacogenetică). De exemplu, polimorfismul în UGT1A9 afectează metabolismul micofenolatului mofetil și prezice respingerea acută la pacienții cu transplant renal . În ciuda utilizării pe scară largă a micofenolatului mofetil, rolul acestui polimorfism pentru răspunsul la tratament și dezvoltarea de efecte adverse nu a fost investigat la pacienții cu SSc.
Într-un studiu publicat recent, un polimorfism în gena IL-6 a prezis răspunsul la rituximab într-un eșantion de pacienți cu LES și alte boli reumatice care a inclus pacienți cu SSc .
.