II.A Interleukina-2
Interleukina-2 este cea mai studiată din acest grup de molecule pentru tratamentul cancerului. IL-2 a fost identificată și clonată la începutul anilor 1980 ca factor de creștere a celulelor T. IL-2 este produsă de celulele T activate și promovează creșterea și diferențierea ulterioară a celulelor T activate. Printre efectele sale se numără proliferarea CTL, a celulelor T-helper și a celulelor NK, sporind în același timp secreția de IFN-γ și TNF-α. Receptorul IL-2 are trei lanțuri: α, β și γ. Pe celulele T în repaus, lanțurile β și γ sunt exprimate și se leagă de IL-2 cu afinitate moderată. La activarea celulelor T, se exprimă lanțul α, care formează un receptor cu afinitate mare împreună cu lanțurile β și γ. În studiile de knock-out genetic al IL-2 la șoareci, animalele au dezvoltat o diminuare a răspunsului celulelor T la numeroși stimuli antigenici, iar unele dintre ele au dezvoltat ulterior un sindrom asemănător cu boala inflamatorie intestinală.
Administrarea sistemică de IL-2 în modele animale murine a dus la regresia metastazelor pulmonare și subcutanate stabilite într-o manieră dependentă de doză. Administrarea intraperitoneală de IL-2 la fiecare 8 h a mediat regresia metastazelor pulmonare stabilite în sarcoamele singene MCA-105 și MCA-106, precum și în melanomul B16 singeneic. Limfocitele au fost vizualizate la locurile de regresie a tumorilor. Experiența pe modelele animale a condus în cele din urmă la dezvoltarea de regimuri cu doze mari de IL-2 pentru investigații clinice.
Numeroase studii clinice la oameni cu cancer au fost efectuate cu IL-2. IL-2 a fost administrată pacienților printr-o varietate de căi: intravenos, subcutanat, intraperitoneal și intratecal. IL-2 a fost administrată ca agent unic sau în combinație cu alte citokine, cum ar fi interferonul. A fost utilizată atât cu limfocite autologe cât și alogene în terapiile de transfer adoptiv și ca adjuvant în numeroase strategii de vaccinare. Deși a fost studiată într-o varietate de tipuri de tumori, IL-2 a fost cel mai larg adaptată în tratamentul carcinomului cu celule renale și al melanomului metastatic.
Tratamentele cu IL-2 în bolus cu doze mari (600.000-720.000 UI/kg IV la fiecare 8 h în zilele 1-5 și 15-19; maximum 28 de doze pe curs) ca agent unic sau în combinație cu celule ucigașe activate cu limfocite (LAK) au ca rezultat răspunsuri globale de 15-20%, cu răspunsuri complete la 4-6% dintre pacienții cu carcinom cu celule renale și melanom. Răspunsurile durabile observate la carcinomul cu celule renale au condus la aprobarea de către PDA a bolusului de IL-2 în doze mari în 1992. Într-un studiu care a analizat tratamentul a 270 de pacienți în opt protocoale cu doze mari de IL-2 pentru melanomul metastatic, durata mediană a răspunsurilor complete (RC) a fost mai mare de 40 de luni, iar durata mediană de supraviețuire fără progresie pentru pacienții care au răspuns a fost mai mare de un an. Nu au apărut recidive la pacienții care au răspuns după 30 de luni. Regimurile cu doze mari de IL-2 produc un beneficiu clinic semnificativ pentru o minoritate de pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că un subgrup mic de pacienți a avut un răspuns complet durabil, IL-2 în doze mari a fost aprobat prin PDA pentru pacienții care prezintă, de asemenea, melanom metastatic. Toxicitățile severe rezultate în urma administrării de IL-2 în doze mari au limitat utilizarea acesteia la pacienții cu o stare de performanță excelentă și o funcție intactă a organelor terminale.
În studiile pe animale, celulele LAK recoltate din sângele periferic și activate ulterior in vitro, combinate cu IL-2, s-au dovedit a fi eficiente în reducerea tumorilor. Studiile inițiale efectuate cu celule LAK la om au demonstrat o rată de răspuns de până la 35% pentru carcinomul cu celule renale și o rată de răspuns de 21% pentru melanom, cu o durată a răspunsurilor cuprinsă între 1 și 5 ani. Examinarea histologică a metastazelor cutanate la pacienții cu melanom care au răspuns la tratament a evidențiat limfocite infiltrate. Celulele NK expuse la doze mari de IL-2 devin componenta predominantă a celulelor LAK adoptive. Mecanismul pentru activitatea antitumorală observată este încă relativ puțin înțeles. Este posibil ca atât celulele T, cât și celulele NK să joace un rol. Nu este clar dacă există vreun beneficiu cu adevărat demonstrabil al combinației de celule LAK cu doze mari de IL-2 în comparație cu doze mari de IL-2.
Un alt program de imunoterapie adoptivă implică limfocitele care infiltrează tumorile (TIL). TILs sunt celule care se găsesc parcurgând tumorile. TILs care oferă potențial o specificitate antitumorală antigenică pot fi extinse cu ușurință in vitro prin adăugarea de IL-2. TILs expandate în prezența unei tumori autologe și a IL-2 demonstrează o activitate citolitică împotriva tumorilor autologe și a tumorilor HLA-matched. Cel mai cuprinzător studiu clinic realizat de Rosenberg și colaboratorii a tratat 86 de pacienți cu melanom metastatic cu TILs autologe și IL-2 în bolus în doze mari. Ratele de răspuns au fost raportate la 34%, ceea ce nu diferă semnificativ de cele observate doar cu administrarea sistemică de IL-2 atât în carcinomul cu celule renale, cât și în melanom, cu aproximativ 6% răspunsuri complete. Durabilitatea acestor răspunsuri a fost de aproximativ 6 luni. Răspunsuri mai bune au fost observate atunci când TIL-urile au avut timpi de dublare mai scurți, au provenit din țesuturi subcutanate, spre deosebire de ganglionii limfatici, și au fost cultivate pentru perioade mai scurte de timp. Un studiu randomizat de fază III la pacienți cu carcinom cu celule renale metastatic a demonstrat o lipsă de eficacitate pentru adăugarea de TILs la doze mici de IL-2 după nefrectomie.
Toxicitatea regimurilor cu doze mari de IL-2 poate fi deosebit de severă și poate include sindromul de scurgere capilară, aritmii cardiace, edem pulmonar, sepsis legat de cateter și hipotensiune care necesită suport presor, toate acestea putând duce la deces. Inducerea oxidului nitric joacă un rol principal în toxicitatea IL-2. În plus, citokinele secundare par să contribuie la dezvoltarea manifestărilor toxice ale IL-2. IL-2 este un inductor puternic de citokine inflamatorii, inclusiv IL-1, TNF-α și IFN-γ. În modelele animale, au existat efecte benefice ale adăugării de inhibitori solubili ai TNF sau IL-1 pentru a diminua toxicitatea. Astfel de agenți au fost investigați la pacienții care au primit doze mari de IL-2. Cu toate acestea, acești agenți nu au permis administrarea unor doze mai mari de IL-2 sau nu au produs mai puțină toxicitate la o anumită doză de IL-2. Utilizarea dexametazonei la administrarea de doze mari de IL-2 a dus la o scădere marcantă a nivelurilor de TNF, precum și la o ameliorare semnificativă a toxicității cauzate de febră și hipotensiune, permițând o creștere de aproape trei ori a dozei maxime tolerate. Cu toate acestea, administrarea de dexametozonă poate limita eficacitatea antitumorală a IL-2 prin împiedicarea producerii de citokine secundare. Identificarea defectului chemotactic al neutrofilelor la administrarea de IL-2 a subliniat necesitatea administrării de antibiotice profilactice. O astfel de profilaxie a avut un impact pozitiv asupra riscului de mortalitate cu administrarea de IL-2 din cauza sepsisului bacterian.
Tentativele de diminuare a toxicității IL-2 prin administrarea prin perfuzie continuă mai degrabă decât sub formă de bolus au dus la scăderea efectelor secundare. Cu toate acestea, acest mod de administrare a condus, de asemenea, la rate de răspuns care au fost mai mici și de durată mai scurtă decât cele observate cu tratamentul cu doze mari în bolus. În general, înlocuirea unei doze mici de IL-2 cu un regim care conține doze mari de bolus pentru tratamentul tumorilor solide a sacrificat capacitatea de răspuns în favoarea scăderii toxicității. Regimurile cu doze mai mici și mai puțin toxice de IL-2 pot avea activitate împotriva carcinomului cu celule renale, dar nu a fost observată o eficacitate similară pentru melanom. Cu toate acestea, utilizarea dozelor mici de IL-2 are un efect biologic în capacitatea de a crește numărul de celule NK.
IL-2 a fost utilizată atât în asociere cu chimioterapia combinată, cât și cu alte citokine. Cel mai frecvent, IL-2 a fost combinată cu interferoni. Cu toate acestea, nu există dovezi convingătoare că există efecte terapeutice sinergice sau chiar aditive. Încercările de adăugare a altor agenți la combinațiile de citokine ale tratamentelor cu IL-2/interferon-α pentru carcinomul cu celule renale, cum ar fi 5-fluorouracilul, nu s-au dovedit a îmbunătăți eficacitatea. Rezultatele sunt ceva mai încurajatoare pentru studiile care combină regimurile de chimioterapie cu cisplatin cu IL-2. Chimioterapii suplimentare combinate cu IL-2 sunt în curs de investigare, inclusiv agenți care variază de la fotemustină la butirat de arginină.
Combinațiile de biochimioterapie în melanom, de obicei un regim de chimioterapie pe bază de dacarbazină cu IL-2 și INF-α, au dat cele mai mari răspunsuri, de până la 50-60%, deși cu efecte secundare semnificative. Studiile de diminuare a toxicității biochimioterapiei prin administrarea modificată într-un model de dozare descrescătoare sau prin regimuri ambulatorii cu doze mai mici au avut un oarecare succes în diminuarea efectelor secundare. Se speră că studiile clinice de fază III în curs de desfășurare vor determina dacă există diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de răspuns și supraviețuirea globală între biochimioterapie și chimioterapia singură.
IL-2 a fost, de asemenea, utilizat ca adjuvant într-o serie de strategii de vaccinare împotriva cancerului. Cu premisa de a ajuta la activarea și expansiunea celulelor T, IL-2 a fost utilizată împreună cu vaccinarea cu celule dendritice, precum și cu peptide sintetice reprezentând motive cunoscute de legare la MHC. Vaccinarea cu o nonapeptidă gp100 imunodominantă fabricată pentru a crește legarea la HLA-A2 a relevat o imunizare cu succes la 91% dintre pacienții cu melanom. Răspunsuri obiective au fost observate la 13 din 31 de pacienți care au primit peptida plus IL-2, alți patru pacienți raportând răspunsuri mixte. Rezultatele clinice au fost superioare celor ale vaccinării singure. Pe baza acestor rezultate preliminare, se efectuează studii prospective pentru a delimita eficacitatea tratamentului cu peptidă plus IL-2 în comparație cu IL-2 singur.
IL-2 a fost, de asemenea, utilizat ca agent imunomodulator după transplantul de celule stem. În cazul pacienților supuși transplantului de măduvă osoasă pentru afecțiuni hematologice maligne, factorii determinanți cheie ai rezultatului includ reconstituirea competenței imunitare împotriva agenților infecțioși și activitatea imunitară împotriva țintelor tumorale. Infuziile prelungite de IL-2 în doze mici la pacienții care au primit atât transplant de măduvă osoasă autologă, cât și alogenă au demonstrat că este sigură. În acest context, IL-2 poate crește numărul și activitatea celulelor NK. Doza mică de IL-2 nu pare să accelereze boala grefă contra gazdă (GVHD). Există unele dovezi că o astfel de terapie poate îmbunătăți supraviețuirea fără boală, dar acest lucru nu a fost încă confirmat într-un studiu randomizat.
.