De Greg Gargiulo
Cazurile raportate de boală Lyme au crescut constant în ultimii 30 de ani, dar diagnosticul acesteia poate fi o provocare. Lăsată netratată, pacienții cu boala Lyme pot continua să dezvolte simptome neurologice, inclusiv cele caracteristice neuropatiei periferice.
Francis Bean, DPM, se confruntă cu simptome neurologice la nivelul extremităților sale inferioare de mai bine de șase luni. Când acestea apar, el simte o furnicătură în hallux, călcâiele îi amorțesc și dezvoltă o hipersensibilitate la temperatură și atingere care duce la o senzație dureroasă de arsură. Pe hârtie, acestea sună ca simptome comune ale neuropatiei periferice diabetice – o afecțiune cu care Bean, în calitate de podiatru, este destul de familiarizat.
Dar Bean nu are diabet. Neuropatia sa periferică s-a dezvoltat ca urmare a bolii Lyme, iar în SUA, el este unul dintre numărul tot mai mare de persoane cu complicații similare.
Borelioza Lyme, sau boala Lyme, este o boală infecțioasă multisistemică cauzată în SUA de spirocheta Borrelia burgdorferi (Bb), care este transmisă aproape exclusiv prin mușcături de căpușe.1,2 Deși cazurile sunt concentrate în principal în zone geografice limitate în care căpușa este endemică, boala Lyme este cea mai frecvent raportată infecție transmisă prin vectori din țară, iar cazurile raportate de apariție a acesteia au crescut constant în ultimii 30 de ani.3,4
Diagnosticul și tratamentul precoce sunt extrem de importante pentru a opri progresia bolii Lyme, iar majoritatea pacienților tratați corespunzător în faza acută se recuperează fără efecte reziduale; cu toate acestea, dacă nu sunt tratați, Lyme poate continua să provoace simptome neurologice, inclusiv cele caracteristice neuropatiei periferice.5-7
Diagnosticul întârziat apare deoarece mulți adulți nu-și amintesc că au fost mușcați de o căpușă, nu dezvoltă o erupție cutanată (eritem migrator, adesea în formă de ochi de taur) în urma mușcăturii sau dezvoltă o erupție cutanată, dar nu o observă.8 Aproximativ 10% până la 15% dintre pacienții netratați vor dezvolta neuroborrelioză Lyme, în care Lyme duce la afectare neurologică.4
Nuroborrelioza Lyme se poate manifesta ca o serie de complicații – inclusiv meningită, radiculopatie și encefalită, precum și neuropatie periferică – iar simptomele pot apărea la săptămâni sau luni după mușcătura de căpușă.7,9,10 Din păcate, gestionarea neuroborreliozei Lyme reprezintă o provocare clinică mult mai mare decât tratarea Lyme acută. Confirmarea diagnosticului poate fi dificilă și, de multe ori, simptomele neurologice nu se rezolvă imediat după tratamentul cu antibioterapie tipică.11,12
„Tratamentul timpuriu poate preveni majoritatea complicațiilor neurologice în majoritatea cazurilor, iar majoritatea pacienților pot fi tratați din timp dacă prezintă erupția cutanată”, a declarat Arthur Weinstein, MD, director de reumatologie și președinte asociat al Departamentului de Medicină de la MedStar Washington Hospital Center din Hyattsville, MD, care are experiență în cercetarea clinică cu Lyme. „Dar dacă pacienții nu au erupția cutanată sau nu primesc un tratament timpuriu, un management eficient poate deveni destul de problematic.”
Noțiuni de bază despre Lyme
În SUA, spirocheta Bb este transmisă predominant prin mușcătura căpușelor Ixodes scapularis cu coajă tare3,11. Infecția necesită ca căpușa să fie atașată timp de cel puțin 24 până la 48 de ore, timp în care sângele ingerat declanșează proliferarea spirochetei în interiorul căpușei, urmată de injectarea în gazda umană.11
Progresia bolii Lyme este în general împărțită în trei etape. Stadiul 1 apare la trei până la 30 de zile după mușcătură și se caracterizează prin febră, stare de rău, dureri musculare sau articulare și simptome asemănătoare gripei. Prezența eritemului migrator poate apărea, de asemenea, și este utilă pentru identificarea bolii Lyme, dar statisticile privind apariția erupției cutanate variază foarte mult, iar incidența sa a fost raportată ca fiind de până la 40% dintre adulții afectați.13,14
Stadiul 2, stadiul de neuroborrelioză, apare la aproximativ una până la șase luni după stadiul 1 și include, de obicei, artrită cu dureri musculare asociate și ganglioni limfatici umflați. Tot în timpul stadiului 2 pot începe să apară simptome neurologice, cum ar fi neuropatia periferică, la pacienții cu Lyme netratați. Dacă continuă să progreseze, stadiul 3 al bolii Lyme poate apărea la multe luni sau chiar ani după expunere. Acesta indică o implicare neurologică cronică și include adesea artrită cronică la nivelul articulațiilor mari, în special la nivelul genunchiului.5,15
Prevalența bolii Lyme variază foarte mult în funcție de locația geografică și de anotimp. Mai mult de 93% din cazuri sunt raportate în zonele cu grad ridicat de endemie, care sunt în principal statele din mijlocul Atlanticului și din nord-estul țării, de la Maryland la Maine, precum și Michigan, Minnesota și Wisconsin.3,11 Boala Lyme apare, de asemenea, într-o distribuție bimodală pe vârste, cu vârfuri între 0 și 10 ani și între 40 și 70 de ani. Vârfurile sezoniere sunt observate în timpul lunilor de vară, când căpușele sunt cele mai răspândite, iar oamenii și animalele de companie ale acestora sunt cel mai probabil să se angajeze în activități în aer liber.3,16
Aproximativ 30.000 de cazuri de boală Lyme sunt raportate la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) în fiecare an, deși numărul real de cazuri diagnosticate este mult mai mare.17 Rezultă o incidență medie anuală la nivel național de 9,7 cazuri la 100.000, dar în Connecticut, care este extrem de endemică, această cifră este de 74 la 100.000.2,4 Fie prin creșterea gradului de conștientizare, a incidenței sau a raportării, numărul anual de cazuri raportate de Lyme a crescut de mai mult de două ori din 1991.3,4
„Este posibil ca, odată cu publicitatea din jurul bolii Lyme și cu faptul că medicii și pacienții sunt mai conștienți de ea, să fie diagnosticată mai frecvent pentru că este mai mult căutată”, a declarat David Simpson, MD, profesor de neurologie și director al Laboratoarelor de neurofiziologie clinică de la Școala de Medicină Icahn de la Mt. Sinai din New York, NY .
Când pacienții nu reușesc să primească un tratament adecvat pentru Lyme, Bb poate persista prin eludarea sistemului imunitar și răspândirea în continuare a infecției.18,19 Acest lucru poate apărea în orice parte a corpului, dar Bb are o tendință generală de a afecta articulațiile și sistemul nervos.20
„Boala Lyme în sine este o boală neuropatică în ceea ce mă privește, deoarece bacteria pătrunde în sistemul nervos și așa se deplasează prin corp. Dificultatea este că are tendința de a suferi mutații între cel puțin trei forme identificate, posibil patru”, a declarat Francis Bean, pacientul cu Lyme descris anterior, care are un cabinet de podiatrie la Foot & Ankle Center of Mooresville din
Indiana.
După ce se dezvoltă neuroborrelioza Lyme, aceasta poate afecta sistemul nervos central și periferic într-o serie de moduri care acoperă întregul spectru anatomic de posibilități.11 Dar, potrivit lui Weinstein, cele trei caracteristici neurologice majore ale bolii Lyme sunt meningita, radiculopatia și neuropatia craniană, care imită cel mai adesea paralizia Bell.
În timp ce acestea sunt în general considerate ca fiind cele mai frecvente manifestări ale neuroborreliozei Lyme, pot apărea și alte complicații neurologice, inclusiv encefalopatia, polineuropatia, mielopatia și boala neuronului motor.10,11 Deși cifrele ferme sunt greu de obținut, s-a estimat că afectarea nervilor periferici apare la aproximativ 25% dintre pacienții netratați.21,22 Richard Rhee, MD, neurolog la Jersey Shore Neurology Associates din Neptune, NJ, care este specializat în boala Lyme neurologică, estimează că aproximativ 30% dintre pacienții care dezvoltă complicații neurologice vor avea simptome neuropatice periferice.
Doar o mică parte din cazurile de neuropatie periferică sunt legate de boala Lyme. Din cele peste 20 de milioane de americani cu neuropatie periferică, aproximativ 30% din cazuri se datorează diabetului, alte 30% sunt idiopatice, iar restul de 40% sunt împărțite inegal între alte tulburări și afecțiuni, inclusiv Lyme.23
„Pe o histogramă a cauzelor neuropatiei periferice, ați avea diabetul ca fiind cea mai importantă, alcoolismul ca fiind una mică pe locul al doilea și poate douăzeci până la treizeci de alte cauze posibile extrem de neobișnuite”, a declarat David Armstrong, MD, PhD, director al Southern Arizona Limb Salvage Alliance și profesor de chirurgie la University of Arizona din Tucson, care are experiență în tratarea pacienților cu Lyme. „Lyme ar fi într-una din aceste categorii și există atât de puțină literatură cu privire la prevalența sa, deoarece este atât de neobișnuită.”
Simptomele neuropatiei periferice de la Lyme tind să fie în primul rând senzoriale, apărând într-un model de ciorap, dar pot apărea și parestezii petice. Deși unele dintre simptomele sale caracteristice se suprapun cu cele ale neuropatiei periferice diabetice, altele sunt unice la pacienții cu Lyme11.
„Când este avansată, indiferent dacă neuropatia periferică este de la diabet sau de la Lyme, simptomele sunt aceleași: amorțeală, senzație de furnicături și pierderea forței musculare și a controlului asupra piciorului”, a spus Rhee.
Dar, din experiența lui Weinstein, neuropatia periferică legată de Lyme poate avea o prezentare oarecum diferită.
„Nu este o neuropatie periferică diabetică cronică de tip ciorap și nu este asociată cu ulcerația piciorului, care se datorează în principal problemelor vasculare”, a spus el. „De asemenea, puteți avea o mononevrită multiplexă, care este mult mai rară și afectează nervii motori sau senzoriali individuali.”
Bean a remarcat că o serie de simptome ale sale nu sunt tipice neuropatiei periferice diabetice. De exemplu, el experimentează uneori hipersensibilitate, mai degrabă decât o pierdere a senzației, iar alteori călcâiele sale vor fi amorțite în timp ce senzația în antepicior este păstrată – niciuna dintre acestea nu este observată în mod obișnuit la un pacient cu diabet.
Diagnostic
Când simptomele indică faptul că Lyme ar putea fi prezent, CDC recomandă o abordare sistematică pe două niveluri care măsoară modificările anticorpilor IgM (imunoglobulină M) și IgG (imunoglobulină G) împreună cu dovezi ale unei posibile expuneri pentru a confirma diagnosticul. Dar, deoarece neuroborrelioza Lyme are frecvent suprapunere clinică cu alte boli, există multe obstacole pentru a asigura un diagnostic cu confirmare de laborator.12,24
Screeningul de prim nivel este un test imunoenzimatic (ELISA), care ar trebui efectuat la toți pacienții suspecți la trei până la patru săptămâni după expunerea inițială; cu toate acestea, rezultatele testelor serologice pot fi fals negative și înșelătoare în timpul fazei timpurii a expunerii din cauza unui decalaj între infecție și modificările anticorpilor serici.4,25 Prin urmare, rezultatele la limită și reactive ale testelor de prim nivel ar trebui să determine testele Western Blot IgM și IgG Lyme de confirmare de al doilea nivel.4
Acest sistem de testare pe două niveluri este în general acceptat ca fiind fiabil atunci când este interpretat în mod corespunzător, dar unii consideră că procesul are nevoie de o actualizare.2,11
„Majoritatea testelor standard pe care le utilizează CDC sunt extrem de depășite și nu găsesc anticorpi activi pentru bacteriile care sunt ascunse în organism”, a spus Bean. „Western Blot este mai precis, dar chiar și acesta va arăta adesea o mulțime de falsuri negative, deoarece nu este suficient de sensibil.”
Când boala Lyme este confirmată, trebuie luată în considerare o puncție lombară sau o imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului atunci când există suspiciunea de implicare a sistemului nervos central.4 Pentru a pune diagnosticul de neuropatie periferică legată de Lyme, este nevoie de dovezi obiective de afectare a nervilor periferici, fie obținute clinic, fie prin electromiografie (EMG).26
„Trebuie să confirmați neuropatia cu EMG și studii de conducere nervoasă mai întâi pentru a documenta diagnosticul și a elimina alte cauze de neuropatie”, a spus Rhee.
Tratament
Potrivit lui John Halperin, MD, neurolog la Overlook Medical Center din Summit, NJ, care este autorul a numeroase lucrări despre Lyme și sistemul nervos, „îngrijirea standard este reprezentată de antibioticele orale și, dacă acestea eșuează, se trece la antibioticele intravenoase. Cele mai frecvente trei sunt doxiciclina, amoxicilina și cefuroxima axetil.”
Pentru neuroborrelioza Lyme fără afectare a creierului sau a măduvei spinării, inclusiv neuropatia periferică, există dovezi și consens că doxiciclina orală (100-200 mg de două ori pe zi) sau amoxicilina (500 mg de trei ori pe zi) timp de trei până la patru săptămâni sunt atât sigure, cât și foarte eficiente.4,11,25 Terapia antibiotică intravenoasă parenterală, dacă este necesar, se poate face cu ceftriaxonă, cefotaxime sau penicilină în doze mari.4,10,11
Deși tratamentele non-farmaceutice pentru neuropatia periferică legată de Lyme nu au fost studiate în literatura medicală, în mod anecdotic, o serie de terapii s-au dovedit a fi utile pentru gestionarea simptomelor.
„Terapia fizică este importantă, în special înmuierea și masajul, și recomand, de asemenea, suplimentele de vitamina B6 și B12, care asigură nutriția nervilor afectați”, a spus Rhee.
Ilkcan Cokgor, MD, neurolog la Clinica de Neurologie din Marin din San Anselmo, California, care a tratat pacienți cu complicații neurologice legate de Lyme, face un pas mai departe.
„Recomand terapia cu oxigen hiperbaric, dacă este fezabilă din punct de vedere financiar, precum și biofeedback, neurofeedback, acupunctură, terapie fizică sau ocupațională și masaj osteopat cranio-sacral, în funcție de complicațiile lor”, a spus Cokgor.
Nervii afectați au nevoie de timp pentru a se recupera, iar pacienții pot continua să rămână simptomatici timp de săptămâni până la câteva luni după tratamentul cu antibiotice.11
„Puteți avea simptome prelungite chiar dacă microbul este eradicat”, a spus Weinstein. „Sistemul nervos, ca și alte sisteme, se vindecă lent. Sau pot exista leziuni permanente. Am văzut pacienți cu slăbiciune facială permanentă de la Lyme, în cazul în care nu s-au vindecat, alții cu dureri prelungite, dar care în cele din urmă se diminuează la nivelul extremităților, deoarece vindecarea poate dura multe luni. Acest lucru poate apărea din cauza unei terapii inadecvate sau în cazurile în care pacienții nu caută tratament suficient de devreme și au existat deja multe leziuni.”
Prezența clinică a unei forme cronice a bolii Lyme – ceea ce se numește Lyme cronică – care persistă după un diagnostic confirmat și un tratament antibiotic adecvat rămâne un subiect înconjurat de controverse în curs de desfășurare care depășesc sfera de aplicare a acestui articol.27-30
Cu toate acestea, potrivit lui Weinstein, trebuie făcută o distincție importantă.
„Există doi termeni diferiți care nu trebuie confundați: unul este Lyme cronică, care este o vindecare foarte lentă a nervilor și rădăcinilor nervoase deteriorate care poate duce la simptome prelungite timp de luni sau ani”, a spus el. „Celălalt este sindromul post-Lyme, care este atunci când pacienții au simptome prelungite la ani de zile după Lyme – dureri, dureri, oboseală, uitare și alte simptome neuropatice – și nu există nicio dovadă că se datorează infecției cronice și nu se știe de ce mai au aceste simptome. Tratarea sindromului post-Lyme este foarte dificilă pentru că nu cunoaștem cauza și cred că este nevoie de un medic sofisticat pentru a o clasifica și a oferi un tratament adecvat.”
Dificultățile suplimentare în tratarea complicațiilor Lyme pot fi legate de experiența, locația geografică și filozofia clinică a medicului practicant.
„Pacienții pot avea probleme pentru că pot primi un diagnostic diferit și un tratament diferit în funcție de medicul pe care îl consultă, ceea ce nu este o situație bună”, a spus Simpson.
Pentru că boala Lyme este răspândită pe Coasta de Est, gradul de conștientizare a riscurilor este mai mare și tratamentul este mai accesibil acolo decât în alte zone ale țării, a remarcat Bean.
Avansând
Boala Lyme a fost subiectul unor studii extinse în ultimii 30 de ani și acum se înțeleg foarte multe lucruri despre diagnosticul și tratamentul acesteia; cu toate acestea, unele controverse și concepții greșite rămân încă.4,30 Faptul că unii pacienți cu Lyme nu sunt diagnosticați în mod corespunzător, iar alții continuă să prezinte simptome neurologice și după tratamentul cu antibiotice, s-a adăugat la acestea și a provocat confuzie atât în rândul medicilor, cât și al pacienților.2,11,30
Deși cercetările și discuțiile suplimentare pot contribui la îmbunătățirea metodelor de testare și la soluționarea dezbaterilor în curs, experții spun că ceea ce este mai important acum este creșterea gradului de conștientizare și de educație cu privire la diagnosticarea și tratamentul precoce al bolii Lyme – în special în zonele geografice în care este mai puțin frecventă – și ajutarea pacienților să facă față complicațiilor pe termen lung, cum ar fi neuropatia periferică.2,29,30
„Problema este atunci când începe să se răspândească în zone noi în care medicii și populația nu știu prea multe despre ea”, a spus Weinstein. „Acolo puteți avea pacienți care sunt lăsați netratați și care ajung să aibă probleme mai grave. În zonele endemice, unde Lyme este comună, pacienții ar trebui să știe că Lyme poate provoca aceste complicații.”
Simptomele de neuropatie periferică la pacienții care nu au diabet sau alte afecțiuni subiacente evidente ar trebui să îi determine pe practicieni să ia în considerare boala Lyme ca diagnostic diferențial, a spus Rhee.
„Medicii ar trebui să întrebe întotdeauna dacă a existat o mușcătură de căpușă și ar trebui să luați în considerare întotdeauna această posibilitate dacă simptomele lor o sugerează”, a spus Rhee. „Trebuie să vă gândiți la boală pentru a face un diagnostic.”
Greg Gargiulo este un scriitor medical independent cu sediul în San Francisco Bay Area.
- Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, et al. Parametru de practică: tratamentul bolii Lyme a sistemului nervos (o revizuire bazată pe dovezi): raport al Subcomitetului pentru standarde de calitate al Academiei Americane de Neurologie. Neurologie 2007;69(1):91-102.
- Hildenbrand P, Craven DE, Jones R, Nemeskal P. Neuroborrelioza Lyme: manifestări ale unei zoonoze cu apariție rapidă. Am J Neuroradiol 2009;30(6):1079-1087.
- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Boala Lyme: Statele Unite, 2003-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56(23):573-576.
- Younger DS. Neuroborrelioza Lyme. În: T: Watts RL, Standaert DG, Obeso J, eds. Tulburări motorii. 3rd ed. Brookfield, CT; Rothstein Associates Inc; 2014:575-580.
- Boala Lyme. Site-ul Fundației pentru neuropatie periferică. https://www.foundationforpn.org/livingwithperipheralneuropathy/causes/lymedisease.cfm. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Boala Lyme & alte boli transmise de căpușe: Abordarea Centrului Carolina. Site-ul web Carolina Center for Integrative Medicine. http://www.carolinacenter.com/lyme-disease.html. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Lyme neuroborrelioză. Site-ul web Lyme Disease Action. http://www.lymediseaseaction.org.uk/wp-content/uploads/2013/05/LDA003-2-web-version.pdf. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Pachner AR, Steiner I. Lyme neuroborrelioza: infecție, imunitate și inflamație. Lancet Neurol 2007;6(6):544-552.
- Dryden MS, Saeed K, Ogborn S, Swales P. Lyme borreliosis in southern United Kingdom and a case for a new syndrome, chronic arthropod-borne neuropathy. Epidemiol Infect 2015;143(3):561-572.
- Rizvi S, Diamond A. Neurological complications of Boala Lyme. Med Health R I 2008;91(7):216-218.
- Halperin JJ. Boala Lyme și sistemul nervos periferic. Muscle Nerve 2003;28(2):133-143.
- Aguero-Rosenfeld ME, Wang G, Schwartz I, Wormser GP. Diagnosticul borreliozei Lyme. Clin Microbiol Rev 2005;18(3):484-509.
- Steere AC. Boala Lyme. N Engl J Med 2001;345(2):115-125.
- Johnson L, Wilcox S, Mankoff J, Stricker RB. Severitatea bolii Lyme cronice în comparație cu alte afecțiuni cronice: un studiu privind calitatea vieții. Peer J 2014;2:e322.
- Stonehouse A, Studdiford JS, Henry CA. O actualizare privind diagnosticul și tratamentul bolii Lyme precoce: „concentrându-vă asupra ochiului de taur, s-ar putea să ratați ținta”. J Emerg Med 2010;39(5):e147-e151.
- Boala Lyme. Cazuri confirmate de boală Lyme în funcție de vârstă și sex: Statele Unite ale Americii, 2001-2010. Site-ul web al Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor. http://www.cdc.gov/lyme/stats/chartstables/incidencebyagesex.html. Actualizat la 6 decembrie 2013. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Câți oameni se îmbolnăvesc de boala Lyme? Site-ul web al Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor. http://www.cdc.gov/lyme/stats/humanCases.html. Actualizat la 23 august 2013. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Pfister HW, Rupprecht TA. Aspecte clinice ale neuroborreliozei și ale sindromului post-boala Lyme la pacienții adulți. Int J Med Microbiol 2006;296(Suppl 40):11-16.
- Steere AC, Glickstein L. Elucidarea artritei Lyme. Nat Rev Immunol 2004;4(2):143-152.
- Mygland A, Monstad P. Chronic polyneuropathies in Vest-Agder, Norway. Eur J Neurol 2001;8(2):157-165.
- Halperin J, Luft BJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ. Neuroborrelioza Lyme. Manifestări ale sistemului nervos periferic. Brain 1990;113(Pt 4):1207-1221.
- Coyle PK. Lyme disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2002;2(6):479-487.
- Neuropatia în SUA crește vertiginos. Site-ul Asociației de Neuropatie. http://www.neuropathy.org/site/News2?id=8445&news_iv_ctrl=1101. Publicat în 13 mai 2013. Accesat la 30 ianuarie 2015.
- Younger DS, Orsher S. Lyme neuroborrelioza: Rezultate preliminare de la un centru urban de referință care utilizează criteriile stricte ale CDC pentru selecția cazurilor. Neurol Res Int 2010;2010:525206.
- Centers for Disease Control and Prevention. Boala Lyme: Statele Unite ale Americii, 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51(2):29-31.
- Schuyler D. Two opposing camps offer insight into treatment of neurologic Lyme disease. Psychiatric Times. http://www.psychiatrictimes.com/articles/two-opposing-camps-offer-insight-treatment-neurologic-lyme-disease. Publicat la 1 septembrie 2006. Accesat la 23 ianuarie 2015.
- Marques A. Chronic Lyme disease: a review. Infect Dis Clin North Am 2008;22(2):341-360.
- Hurley RA, Taber KH. Boala Lyme acută și cronică: controverse pentru neuropsihiatrie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2008;20(1):iv-6.
- Ljøstad U, Mygland Å. Lyme cronică; provocări diagnostice și terapeutice. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(196):38-47.
- Halperin JJ, Baker P, Wormser GP. Concepții greșite comune despre boala Lyme. Am J Med 2013;126(3):264.e1-264.e7.
.