Free Press

Discuție

Pe baza datelor noastre, un copil care se prezintă cu nistagmus infantil și fără alte semne sau simptome neurologice este mult mai probabil să aibă o cauză senzorială oculară a nistagmusului decât o cauză neurologică. Cu toate acestea, în ciuda încadrării în mai multe grupe largi, etiologiile nistagmusului infantil sunt multe și variate (a se vedea tabelul 1), ceea ce face ca bilanțul diagnostic să fie o provocare. Acesta este cel mai bine descris pacienților și familiilor ca un proces în care se va efectua o evaluare logică etapizată. În ciuda celor mai bune eforturi, aproximativ 4% dintre pacienți vor avea o cauză necunoscută a nistagmusului infantil, iar alți 10% vor fi grupați ca nistagmus motor sau idiopatic, un diagnostic de excludere care, cu toate acestea, are un prognostic bun pentru o vedere stabilă, aproape normală.

Oftalmologii pediatri și specialiștii în boli genetice oculare au un interes deosebit în dezvoltarea unui algoritm de evaluare a acestor pacienți. Clasificarea CEMAS a nistagmusului (2), deși utilă pentru clasificarea formelor de undă ale nistagmusului, nu s-a dovedit a fi utilă în diagnosticarea etiologiilor. Deoarece nistagmografia nu este disponibilă în mod obișnuit în cabinetele de oftalmologie pediatrică și deoarece utilitatea unor astfel de înregistrări pentru diagnostic într-un eșantion clinic mare nu a fost studiată, aceasta ar fi o zonă fertilă pentru cercetări ulterioare. Un studiu care a comparat nistagmusul pacienților cu albinism și al pacienților cu FRMD7 a constatat că, deși au existat diferențe de grup, diferențele dintre indivizi nu au fost diagnostice (25). În populația studiată de noi am constatat, în esență, același fenomen (Figura 8). De exemplu, nistagmusul itinerant a fost suprareprezentat în LCA, dar a fost întâlnit și în multe alte tulburări. În timp ce forma de undă a nistagmusului nu este în prezent utilă în diagnostic pentru majoritatea practicienilor, multe alte resurse tehnologice și genetice moleculare actuale sunt.

Am considerat că este util să ne gândim la diagnosticul diferențial al nistagmusului infantil împărțindu-l mai întâi în 3 mari categorii: Cauze neurologice, cauze legate de vedere/ochi și cauze legate de tulburări oculomotorii/de mișcare oculară. Pentru concizie, ne vom referi la aceste grupuri ca fiind grupurile Neurologic, Ocular și Motor. Primul punct de împărțire se bazează pe istoricul de naștere și familial al pacientului, pe creștere și dezvoltare. În cazul în care nu există antecedente familiale relevante și există semne de probleme neurologice, primul test este un RMN cerebral. În cazul în care nu există antecedente familiale relevante și NU există semne neurologice, rezultatele unui examen oftalmologic pediatric complet sunt folosite pentru a direcționa testele auxiliare, cele mai probabile teste fiind comandate primele. Vederea este foarte slabă și este însoțită de hipermetropie mare? Acest lucru se potrivește cel mai bine LCA și testele genetice moleculare vor fi comandate mai întâi. Există defecte de transiluminare a irisului? Se poate obține Macula OCT sau, dacă copilul este prea mic, se poate lua în considerare testarea genetică moleculară pentru albinism, mai ales dacă copilul are vânătăi sau sângerări ușoare și/sau dacă familia ar folosi informațiile pentru planificarea familială. OCT de mână este deosebit de utilă în special la sugarii mici, la care poate fi realizată în stare de veghe (28), sau la copiii mici poate fi efectuată sub anestezie. Este pupila ectopică sau ovală? Ar trebui să se ia în considerare testarea PAX6. În cazul în care nu există constatări evidente care să direcționeze testarea, ERG este adesea cel mai bun prim test. Acest test poate împărți cauzele în linii mari în distrofii genetice ale retinei față de toate celelalte (neurologice, anatomice, motorii).

S-a raportat că VEP asimetric este o caracteristică specifică a albinismului. Aceasta se datorează traversării anormale a chiasmei optice a fibrelor care conduc la un potențial mai mare în cortexul vizual contralateral. Asimetria dintre potențiale variază în funcție de vârstă, precum și de pacient (29). În era moleculară, am constatat că VEP este mult mai dificil de interpretat decât alte teste disponibile. Din acest motiv, nu am încorporat VEP în algoritmul nostru, cu toate acestea, unii practicieni care sunt foarte experimentați în utilizarea acestuia cu pacienții cu albinism pot alege să îl includă în work-up-ul lor personal pentru pacienții cu nistagmus infantil. Figura 9 reprezintă un algoritm posibil, care este o modificare a unei diagrame de flux trimisă la American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

Primul pas este întotdeauna un examen oftalmologic pediatric complet, inclusiv o refracție cicloplegică, cu suspiciune pentru, și utilizarea tehnicilor necesare pentru a detecta, erori de refracție foarte mari. O eroare de refracție foarte mare poate provoca singură nistagmus (în general, mai mare de miopie -15D sau hipermetropie +10D) și poate fi ușor ratată la un copil agitat fără o retinoscopie cicloplegică foarte atentă. Dacă reflexul retinoscopic pare a fi plano, adică nicio mișcare cu decalajul obișnuit al distanței de lucru, trebuie folosite lentile cu plus și minus mare (-10, +10 etc.) pentru a evalua dacă una dintre acestea face ca reflexul să se miște, ceea ce semnifică o eroare de refracție extrem de mare.

Nistagmusul de orice tip și în orice direcție poate fi trimis la oftalmologii pediatri și la specialiștii în boli oculare genetice. Doi pacienți din seria noastră au avut un nistagmus strălucitor, asimetric, fin, care este tipic pentru spasmus nutans. Spasmus nutans este definit ca un nistagmus benign autolimitat al copilăriei, adesea considerat a fi legat de imaturitatea neurologică. Acest tip de nistagmus poate fi prezent și în cazul tumorilor cerebrale infantile, astfel încât medicii sunt foarte conștienți de riscul de a rata o leziune care poate fi observată la IRM. Dar, deși acest model de nistagmus este tipic pentru spasmus nutans sau, mai amenințător, pentru tumorile diencefalice sau ale chiasmei optice, el nu este specific pentru aceste afecțiuni. În cazul în care RMN-ul este negativ, trebuie explorat un bilanț suplimentar. Mai mulți pacienți din seria noastră au avut o întârziere de ani între obținerea unui RMN negativ și efectuarea unui bilanț oftalmologic complet. De interes, cei doi pacienți cu un diagnostic inițial de spasmus nutans din seria noastră au avut amândoi un ERG electronegativ cu un diagnostic final de CSNB datorat CACNA1F la un pacient și TRPM1 la celălalt. Niciunul dintre acești pacienți nu s-a plâns de orbire nocturnă și ambii au avut o diminuare a nistagmusului în timp, deși acesta persista încă la începutul adolescenței. Se știe că nistagmusul se rezolvă la unii pacienți cu CSNB. Există multe rapoarte în literatura de specialitate despre nistagmusul asemănător spasmului nutans care este cauzat de distrofii retiniene (30,31) și chiar un articol excelent intitulat „Electroretinografia este necesară pentru bilanțul spasmului nutans” din cauza acestor diagnostice (32). Cu toate acestea, este posibil ca mulți pacienți cu spasmus nutans să nu aibă niciodată un bilanț complet dacă vederea lor este aproape normală și nistagmusul se rezolvă, și pentru că mulți pacienți cu CSNB au manifestări foarte proteice ale mutațiilor lor genetice, este posibil ca mult mai mulți pacienți cu „spasmus nutans” să aibă CSNB decât știm noi.

Aceste cazuri demonstrează că un RMN normal sau negativ la un copil cu nistagmus nu ar trebui să fie niciodată ultimul pas – bilanțul oftalmologic ar trebui să urmeze un RMN negativ. În aceeași ordine de idei, dacă se efectuează un bilanț oftalmologic și există un diagnostic ocular, dacă există modificări sau dacă diagnosticul nu se potrivește cu tabloul clinic, RMN-ul ar trebui totuși efectuat. Am văzut un pacient cu ERG clasic cu unde negative și nistagmus și acuitate vizuală în concordanță cu CSNB, care ulterior a început să piardă vederea. Un RMN a evidențiat o tumoare cerebrală pe linia mediană. Deși neobișnuit, unii pacienți vor avea două tulburări. Perspicacitatea clinică joacă un rol important în bilanțul acestor pacienți complecși.

Trebuie efectuată o examinare atentă a lămpii cu fantă pentru a examina iridiile pentru transiluminare, care poate fi observată în albinism, aniridie și boala PAX6 fără aniridie completă, toate acestea fiind asociate cu hipoplazie foveală și nistagmus. Boala PAX6 se poate prezenta cu aniridie completă sau cu cataractă, iris elipsoid sau alte anomalii ușoare ale irisului (33,34). Pacienții cu sindromul Waardenburg pot avea, de asemenea, transiluminare a irisului și este posibil să aibă și hipoplazie foveală și nistagmus; un pacient din categoria noastră de displazie foveală are sindromul Waardenburg cu o mutație MITF, și hipoplazie foveală. Există un raport în literatura de specialitate al unui pacient Waardenburg cu mutație MITF și nistagmus pe care autorii îl atribuie moștenirii digenice cu o mutație OCA1 (35), însă este mai probabil ca sindromul Waardenburg singur să fie asociat cu hipoplazia foveală și nistagmus, deoarece MITF se află în cascada de pigmentare. Sunt necesare mai multe studii pe această temă. A fost raportată o afecțiune numită FHONDA, care este hipoplazia foveală fără diminuarea pigmentării (36,37). Am inclus gena pentru FHONDA în panoul nostru de gene pentru albinism. Fotografiile cu lampa cu fantă realizate special pentru a capta transiluminarea irisului pot demonstra defecte care nu erau vizibile la lampa cu fantă la un copil tânăr și în mișcare. Nodulii Lisch sau alte anomalii ale irisului pot oferi indicii privind tumorile și sindroamele asociate cu nistagmusul, cum ar fi neurofibromatoza. O altă parte importantă a examinării cu lampa cu fantă este vizualizarea vitrosului anterior sub o mărire mare și evaluarea prezenței sau absenței celulelor. Vitrita poate fi o afecțiune imunitară primară sau poate fi secundară la unele, dar nu la toate, degenerările retinei cu debut pediatric (38).

Descoperirea FRMD7 ca genă „motorie” a nistagmusului este fascinantă, iar funcția acestei gene și a acestei proteine ar trebui să deschidă calea către o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza nistagmusului și a țintelor de tratament (39). De asemenea, în timp ce sindromul Down este cunoscut de mult timp ca fiind o predispoziție pentru nistagmus, abia recent au fost studiate și raportate aberațiile oculare sau neurologice responsabile de nistagmus la pacienții cu trisomia 21 (40).

În studiul nostru, ca și în alte studii privind nistagmusul infantil, există mai mulți bărbați afectați decât femei. Acest lucru reprezintă probabil importanța tulburărilor legate de X, cum ar fi albinismul XL, XL FEVR, XLRP și FRMD7.

Examinarea fondului de ochi este vitală și adesea deține cheia diagnosticului. Ca și în cazul examinării cu lampa cu fantă, dacă un copil nu este capabil să coopereze pe deplin, poate fi mai ușor să se obțină o fotografie rapidă a fundului de ochi decât să se obțină o privire completă cu oftalmoscopul indirect. Retina trebuie examinată pentru detectarea pigmentării asemănătoare cu oase-spicule la periferie, observată în diferite tipuri de retinită pigmentară (totuși, aceasta nu este de obicei prezentă în copilăria timpurie, chiar dacă se va dezvolta pe măsură ce trece timpul), a pigmentului nummular sau a arteriolelor îngustate. Macula trebuie să fie examinată pentru modificări pigmentare, iar fovea pentru estompare sau pentru absență, așa cum se observă în hipoplazia foveală. În forma sa cea mai severă, vasele pot trece direct peste zona care ar trebui să fie fovea. OCT a revoluționat capacitatea noastră de a diagnostica două cauze de nistagmus: hipoplazia foveală și edemul macular cistoid (EMC). Hipoplazia foveală poate fi observată în mai multe afecțiuni și este foarte frecvent asociată cu nistagmusul. EMC este mult mai rar o cauză de nistagmus, însă dacă este severă și cu debut precoce, așa cum se întâlnește în unele cazuri de Usher tip 1, sau dacă nu este un adevărat EMC, ci chisturile foveale întâlnite în retinoschizisul juvenil legat de X cu un debut precoce sever, nistagmusul poate fi prezent.

Este clar că pacienții cu o examinare anormală a retinei ar trebui să efectueze ERG, OCT sau teste genetice pentru afecțiuni ale retinei. Celălalt grup de pacienți care au nevoie de acest bilanț, în mod paradoxal, sunt cei cu o retină cu un aspect complet normal. Multe tipuri de LCA, lipofuscinoză ceroidă lipofuscinoză neuronală, CSNB, acromatopsie și alte tulburări nu prezintă semne retiniene la fundoscopie la începutul vieții.

Hipoplazia nervului optic este destul de frecventă. S-a constatat că este mai frecventă la descendenții mamelor foarte tinere cu prima sarcină (41). Dacă este ușoară și subtilă, OCT a nervului optic poate fi utilă pentru a confirma dimensiunea discului și grosimea stratului de fibre nervoase retiniene. Dacă este suspectată, trebuie efectuat un RMN cerebral pentru a evalua hipofiza și septul pellucidum. Dacă nervii sunt palizi, este posibil să fi existat o insultă pre- sau peri-natală care să fi cauzat atrofia optică, care poate fi confirmată prin RMN. Acest lucru poate fi, de asemenea, asociat cu nașterea extrem de prematură.

Trebuie făcută o anamneză familială atentă, în special întrebând despre membrii familiei cu vedere slabă care au dezvoltat semne neurologice, boli renale sau alte constatări asociate. Istoricul pacientului este, de asemenea, important, chiar dacă este foarte tânăr. Nașterea prematură, în special prematuritatea extremă de 28 de săptămâni de vârstă gestațională sau mai puțin, poate fi asociată cu sechele de retinopatie a prematurității, anomalii ale foveei și maculei și sechele neurologice. Mai mulți copii cu naștere foarte prematură sunt în seria noastră răspândiți între categoriile displazie foveală, neurologică și multifactorială, demonstrând cât de complexă poate fi etiologia.

Carte de creștere pentru înălțime, greutate și circumferința capului ar trebui să fie obținute de la medicul de familie, precum și vârstele la care copiii au atins reperele de dezvoltare. Urmăriți copilul mergând prin cameră, ajungând la jucării, stând fără ajutor. Orice abatere a acestor parametri neurologici ar trebui să sugereze utilitatea unei scanări RMN.

Cele constatate la examenul oftalmologic pediatric, precum și istoricul ar trebui să direcționeze următorul pas în cadrul analizei. În cazul în care există anomalii ale nervului optic, un RMN poate fi primul pas adecvat. Cu toate acestea, pacienții cu albinism și tulburări legate de PAX6 au adesea nervi optici mici, gri sau anormali. Pentru a-i scuti de un RMN inutil, căutarea transiluminării irisului și a hipoplaziei foveale trebuie să fie avidă. OCT-ul portabil este acum disponibil și, deși este dificil de obținut la un copil treaz, poate fi realizat mai rapid sub anestezie decât un RMN. O altă opțiune este de a lua în considerare testarea genetică pentru albinism sau PAX6 foarte devreme dacă există semne că irisul și fovea nu sunt normale, dar nu se pot obține lampa cu fantă și OCT definitive. În aceste cazuri, dacă se găsesc 2 mutații certe care cauzează boala într-o genă cunoscută a albinismului sau dacă se găsește o mutație certă în PAX6, este posibil să nu fie necesare alte analize.

La un sugar cu nistagmus, mai ales dacă este itinerant, cu o vedere foarte slabă și fără alte anomalii oculare, diagnosticul cel mai probabil este Leber Congenital Amaurosis. O electroretinogramă neînregistrabilă poate pune diagnosticul acestei categorii, însă nu poate preciza care dintre cele 19 gene cunoscute este cauza. Au existat studii clinice de succes ale înlocuirii genei subretiniene pentru un tip de LCA, asociat cu RPE65, iar pacienții cu mutații în această genă pot beneficia de tratament (42,43,44). În plus, este posibil ca părinții să facă fertilizare in vitro (FIV) cu testare genetică pre-implantare pentru viitorii copii dacă cunosc mutațiile la copilul lor afectat. Deoarece testarea genetică pentru LCA este acum standard și disponibilă în comerț, un diagnostic genetic molecular este cel mai precis pentru acești copii. În plus, ERG la un copil treaz este o provocare atât pentru părinte, cât și pentru copil (și pentru cel care efectuează ERG), în timp ce efectuarea ERG sub anestezie implică riscuri legate de anestezie. În cazul în care testul genetic nu este diagnosticat, algoritmul revine la ERG, deoarece acesta poate oferi o surpriză, cum ar fi un model mai sugestiv pentru CSNB sau acromatopsie decât pentru LCA, care poate ghida testele genetice ulterioare. Probabil că există mai mult decât cele 19 gene cunoscute pentru LCA, deoarece la unii pacienți tipici încă nu s-au găsit mutații; acestor pacienți li se poate oferi înscrierea într-un protocol de cercetare conceput pentru a găsi aceste gene necunoscute.

Un alt beneficiu al testării genetice moleculare la copiii cu un diagnostic clinic de LCA, fie înainte sau după ERG, este prognosticul pentru insuficiența renală. Sindromul Senior-Loken, sau nefronoftizia în contextul degenerescenței retinei, obișnuia să fie o cutie neagră, fără nicio modalitate de a ști ce pacienți cu LCA erau la risc. Acum știm că mutațiile în genele NPHP pot cauza LCA singură, LCA cu insuficiență renală sau insuficiență renală cu retinită pigmentară cu debut tardiv (45,46). Identificarea timpurie a acestor pacienți îi poate duce la furnizorii de servicii renale înainte de apariția insuficienței renale.

În seria noastră, chiar și atunci când RMN a fost primul test corect, uneori s-a dovedit a nu fi cel mai util prim test. Patru copii din două familii neînrudite s-au prezentat cu nistagmus, mers ataxic, întârziere în dezvoltare și vorbire întârziată la medicii lor de îngrijire primară. Acești copii au făcut scanări RMN care au fost citite ca fiind normale. Câțiva ani mai târziu, ei au fost trimiși la o evaluare genetică a bolilor oculare și s-a efectuat ERG pentru indicarea nistagmusului și a orbirii nocturne. Electroretinogramele au fost remarcabil de anormale. Acest lucru, combinat cu celelalte simptome și semne ale lor, a pus sindromul Joubert în diagnosticul diferențial, iar panoul de secvențiere a exomului retinian a dezvăluit 2 mutații într-o genă cunoscută ca fiind cauza sindromului Joubert în fiecare familie. După ce au fost făcute aceste diagnostice ERG și genetice moleculare, am cerut să fie reluate scanările și a fost observat un semn de „dinte molar” la un copil din fiecare familie. Acesta este încă un exemplu de ce copiii cu nistagmus infantil merită o evaluare oftalmologică pediatrică completă la începutul vieții, cu un bilanț complet, chiar dacă sunt prezente și semne neurologice.

Un punct slab al studiului nostru este că este posibil ca pacienții cu o cauză neurologică pentru nistagmusul infantil să fi fost ratați deoarece acești pacienți au fost trimiși la serviciile de oftalmologie pediatrică sau de boli genetice oculare. Este posibil să existe și alți pacienți care se prezintă în altă parte doar cu nistagmus, au un RMN în care se găsește o anomalie de diagnostic pentru nistagmusul lor și nu sunt niciodată trimiși. Acest lucru este posibil și ar fi interesant să vedem un studiu al diagnosticelor de nistagmus infantil la copiii care se prezintă la alte tipuri de medici pentru a face o comparație. Ar fi necesar, totuși, să fie incluși doar pacienții cu un bilanț complet. Cu cât sunt mai mulți pacienți fără un bilanț complet într-o serie, cu atât este mai mare procentul categoriei „motorii” sau idiopatice. De exemplu, un studiu asupra a 62 de pacienți cu nistagmus la o școală pentru nevăzători din Suedia a constatat că aproximativ 43 aveau o afecțiune de bază evidentă, iar din 19 cu „nistagmus congenital” izolat ca unic diagnostic; în urma analizei, 2 aveau albinism, 4 hipoplazie foveală aparent izolată, 3 acromatopsie, 1 distrofie a conului de tijă și 1 miopie ridicată (47). Într-o lucrare a lui Fu et al. (3), a fost evaluată acuitatea vizuală la 214 pacienți cu sindrom de nistagmus infantil. S-a concluzionat că acuitatea vizuală s-a corelat cu etiologia subiacentă a nistagmusului, care a fost adunată din înregistrări ca fiind INS idiopatic la 84, albinism la 71, ONH la 23, tulburare congenitală a retinei la 36 (inclusiv acromatopsie/monocromie a conului albastru la 13), LCA la 8, degenerescență a tijei sau a conului conic la 9. Hipoplazia foveală a fost diagnosticată la 6. Astfel, este o serie similară ca mărime cu a noastră, cel mai frecvent diagnostic a fost idiopatic, similar cu clasificarea noastră „motorie”. Nistagmusul Idiopatic Congenital Idiopatic (CIN), echivalent cu „nistagmusul nostru motor” și Nistagmusul Infantil Idiopatic, poate fi moștenit ca o tulburare autosomal dominantă, recesivă sau legată de X, dar, deoarece singura genă cunoscută până în prezent este FRMD7, trebuie să fie încă un diagnostic de excludere pentru majoritatea pacienților (48). Cu toate acestea, fără un bilanț standard, nu se poate fi sigur câți dintre pacienții din această categorie au un alt diagnostic, mai specific.

Mulți pacienți din seria noastră care au un diagnostic neurologic subiacent au fost văzuți mai întâi de neurologi, au fost diagnosticați cu RMN și apoi au fost trimiși la o evaluare oftalmologică pediatrică din cauza înțelegerii faptului că nistagmusul ar putea să le afecteze vederea sau ar putea fi un semn al unor probleme de vedere în plus față de cauza primară a nistagmusului. În ciuda acestui model de trimitere, doar 2% dintre pacienții din această serie au avut nistagmus datorat unei cauze pur neurologice.

.