Free Press

Introducere

Disfuncția renală (RD) este o constatare frecventă în insuficiența cardiacă (IC) și a apărut ca unul dintre cei mai puternici indicatori prognostici la acești pacienți.1,2 Cu toate acestea, în IC există multiple mecanisme diferite capabile să inițieze o reducere a ratei de filtrare glomerulară (GFR), iar mecanismul care stă la baza reducerii GFR are probabil implicații prognostice și terapeutice importante.3-6 Din nefericire, s-au făcut progrese limitate în ceea ce privește diferențierea acestor subtipuri mecaniciste potențiale ale RD.

Perspectivă clinică la p 239

Raportul azot uree din sânge/creatinină (BUN/Cr) a fost utilizat pe scară largă în medicina clinică pentru diferențierea RD prerenale de boala parenchimală renală intrinsecă.7 Capacitatea de discriminare a BUN/Cr se bazează pe mecanismele intrarenale care guvernează manipularea ureei tubulare. În contextul unui factor de stres prerenal, cum ar fi deshidratarea, o activare neurohormonală renală semnificativă (adică creșteri ale vasopresinei, ale activității nervilor simpatici renali și ale axei renină-angiotensină-aldosteron) determină o reabsorbție disproporționată a ureei în comparație cu cea a creatininei.8-11 În mod similar, RD indusă de IC a fost, de asemenea, clasificată în mod tradițional ca fiind o formă prerenală de RD, iar activarea neurohormonală renală se presupune că reprezintă un contribuitor mecanic proeminent la geneza acestei forme de RD.12 Ca atare, aceeași fiziologie care permite ca BUN/Cr să diferențieze boala renală intrinsecă cronică de deshidratare ar trebui să se aplice și la diferențierea RD indusă de IC. În special, am raportat recent că BUN/Cr poate diferenția subgrupuri importante din punct de vedere clinic de RD, după cum reiese din constatarea că, în esență, tot riscul de mortalitate atribuibil RD este limitat la pacienții cu un BUN/Cr ridicat.4

Dat fiind faptul că majoritatea formelor prerenale de RD sunt reversibile dacă se instituie un tratament adecvat, este plauzibil ca unele forme de RD indusă de IC să fie, de asemenea, reversibile. Faptul că îmbunătățirea funcției renale (IRF) pare să apară la până la 30% dintre pacienții cu IC decompensată acut, odată cu revenirea lor la compensare, susține această posibilitate.13,14 Având în vedere că un BUN/Cr ridicat este adesea asociat cu fiziologia prerenală reversibilă, am emis ipoteza că un BUN/Cr ridicat la admitere ar identifica pacienții cu RD reversibilă indusă de IC, care s-ar ameliora odată cu tratamentul IC decompensate. Cu toate acestea, având în vedere că IRF este tranzitorie la majoritatea pacienților, am presupus, de asemenea, că, în ciuda acestei reversibilități potențiale, RD, în contextul unui BUN/Cr ridicat, ar fi în continuare asociată cu o înrăutățire a supraviețuirii.13,14 Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina dacă BUN/Cr de bază ar putea identifica pacienții cu RD reversibilă și de a valida, în aceeași populație, observațiile noastre anterioare conform cărora RD în cadrul unui BUN/Cr ridicat este asociată cu o înrăutățire substanțială a supraviețuirii.

Metode

Au fost analizate internările consecutive din 2004 până în 2009 la serviciile de cardiologie și medicină internă de la Spitalul Universității din Pennsylvania cu un diagnostic primar la externare de IC congestivă. Includerea a necesitat un nivel al peptidei natriuretice de tip B la admitere de >100 pg/mL în termen de 24 de ore de la admitere, o durată de ședere de 3 până la 14 zile și disponibilitatea nivelurilor de creatinină serică și BUN. Au existat 7 pacienți fără niveluri de BUN seric la admitere disponibile, care au îndeplinit toate celelalte criterii de includere, ceea ce explică numărul ușor mai mic de pacienți din această cohortă decât cohorta mamă din care a fost derivată.13 Au fost excluși pacienții aflați sub terapie de substituție renală sau cei admiși la serviciile de cardiologie intervențională (pentru a evita confuzia cauzată de nefropatia de contrast). În cazul unor spitalizări multiple pentru un singur pacient, a fost reținută prima internare. Funcția renală după externare a fost stabilită în subgrupul de pacienți cu date disponibile, așa cum a fost descris anterior.13

FGFR estimată (eGFR) a fost calculată cu ajutorul ecuației cu 4 variabile a dietei modificate și a bolii renale.15 Cu excepția cazului în care se menționează altfel, IRF a fost definită ca o creștere ≥20% în orice moment în timpul spitalizării și înrăutățirea funcției renale (WRF) după externare ca o scădere ≥20% a eGFR de la externare la valoarea din ambulatoriu, în concordanță cu studiile publicate anterior despre IRF și WRF.3,5,6,13,13,14,16,17 Mortalitatea din toate cauzele a fost determinată prin intermediul indicelui de deces al Securității Sociale.18 Dozele de diuretice de ansă au fost convertite în echivalenți de furosemid cu 1 mg bumetanidă = 20 mg torsemidă = 80 mg furosemid pentru diureticele orale și 1 mg bumetanidă = 20 mg torsemidă = 40 mg furosemid pentru diureticele intravenoase. Studiul a fost aprobat de consiliul de revizuire instituțională al Spitalului Universității din Pennsylvania.

Analiză statistică

Obiectivul principal al acestei analize a fost de a evalua asocierea dintre BUN/Cr la admitere și IRF în timpul tratamentului IC acute decompensate. În scopul analizei primare și cu excepția cazului în care se specifică altfel, BUN/Cr a fost tratat ca o covariantă continuă. Valorile raportate sunt media±SD, mediana (percentila 25-75) și procentul. Testul independent Student t sau testul Wilcoxon rank-sum a fost utilizat pentru a compara variabilele continue. Testul Pearson χ2 a fost utilizat pentru a evalua asocierile dintre variabilele categorice. Coeficienții de corelație Spearman au fost utilizați pentru a examina dependența statistică între 2 variabile. Pentru a facilita interpretabilitatea statisticilor descriptive referitoare la BUN/Cr, această variabilă a fost dihotomizată ca ≥20 sau <20 (în conformitate cu practica clinică obișnuită) pentru aceste analize. Analiza de regresie logistică multivariabilă a fost efectuată pentru a estima asocierea dintre BUN/Cr și IRF după ajustarea pentru potențialii factori de confuzie. Covariatele candidate pentru modelele multivariabile au fost obținute prin depistarea caracteristicilor clinice pentru o asociere cu IRF la P≤0,2,2.13 Utilizând eliminarea inversă, orice covariantă a cărei eliminare a dus la o modificare a raportului de șanse (OR) pentru BUN/Cr >10% a fost reținută în modelul final. În plus, orice variabilă candidată asociată cu IRF cu P<0,05 a fost reținută în model, indiferent de influența sa asupra OR. Covariatele care au avut un P>0,2, dar o bază teoretică pentru o potențială confuzie, au fost forțate manual și ulterior reținute în modelul final. În plus, covariatele asociate cu mortalitatea cu P≤0,2 au fost, de asemenea, forțate manual în (și reținute în) modelul final, pentru a se asigura că relația dintre BUN/Cr și IRF nu a fost determinată de gravitatea mai mare a bolii la pacienții cu IRF sau cu un BUN/Cr ridicat. Un total de 24 de covariate au fost incluse în prima etapă de construire a modelului, iar 17 variabile au fost reținute în modelul final. OR-urile au fost raportate pentru fiecare creștere de 10 a BUN/Cr. Modelarea hazardelor proporționale a fost utilizată pentru a evalua asocierile timp-eveniment cu mortalitatea din toate cauzele. Covariatele candidate introduse în model au fost cele cu asocieri univariate cu mortalitatea din toate cauzele P≤0,2 și construirea modelului s-a făcut în mod analog cu cea descrisă mai sus pentru modelele de regresie logistică. Raporturile de risc (HR) au fost, de asemenea, ratele de risc (HR) au fost raportate ca la o creștere de 10 în BUN/Cr. Pentru a examina efectul BUN/Cr asupra asocierii dintre eGFR și mortalitate, curbele Kaplan-Meier pentru decesul din orice cauză au fost trasate pentru cele 4 combinații de grupuri între pacienții cu și fără un BUN/Cr ridicat, definit ca un BUN/Cr în cea mai mare comparativ cu cea mai mică cuartilă (în conformitate cu studiile anterioare) și cei cu și fără DR semnificativă (eGFR< 45 ml/min/1,73 m2).4 Semnificația statistică a fost determinată cu testul log-rank. HR-urile specifice stratului și intervalele de încredere (IC) de 95% au fost derivate din modelarea riscurilor proporționale ale straturilor individuale, iar semnificația interacțiunilor a fost evaluată în mod formal în modelele care încorporează termeni pentru efectul principal al funcției renale, efectul principal al BUN/Cr și interacțiunea dintre aceste variabile. Analizele statistice au fost efectuate utilizând Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), iar semnificația statistică a fost definită ca o valoare P cu două fețe <0,05, cu excepția testelor de interacțiune în care semnificația a fost definită ca o valoare P <0,1.

Rezultate

În total, 896 de pacienți au îndeplinit criteriile de includere. Treizeci și unu la sută din populație (n=278) au prezentat IRF în timpul spitalizării, cu o îmbunătățire medie a eGFR la acești pacienți de 43,7±27,2%. Restul cohortei a cunoscut o îmbunătățire medie a eGFR de la admitere până la cea mai mare eGFR în timpul spitalizării de numai 5,3±6,7%. O descriere detaliată a caracteristicilor de bază, a influenței tratamentului și a prognosticului asociat cu IRF a fost descrisă anterior.13

Mediul BUN/Cr de bază în cohortă a fost de 18,6±7,7 cu o valoare mediană de 17 și un interval interquartil de 13,3 până la 22,2. BUN/Cr de bază a demonstrat corelații foarte slabe atât cu creatinina serică la admitere (r=0,071; P=0,03), cât și cu eGFR (r=0,18; P<0,001). Caracteristicile de bază ale pacienților cu și fără un BUN/Cr ≥20 sunt prezentate în tabelul 1. În mod notabil, pacienții cu un BUN/Cr ridicat aveau o probabilitate mai mare de a fi albi, de a fi mai în vârstă și de a avea o cauză ischemică pentru IC. Markerii de congestie venoasă au fost mai răspândiți la pacienții cu un BUN/Cr ridicat, inclusiv o presiune venoasă jugulară ridicată și prezența edemului periferic. În plus, grupul cu BUN/Cr ridicat a avut mai mulți indici bazali în concordanță cu o severitate mai mare a bolii de IC, inclusiv un eGFR bazal mai scăzut, sodiu seric, hemoglobină și tensiune arterială sistolică, precum și o peptidă natriuretică de tip B mai mare.

În ansamblul populației, BUN/Cr a crescut în medie cu 16,6±40,2% de la internare la externare (P<0,001). În mod interesant, nu a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește gradul de creștere a BUN/Cr între pacienții care au îndeplinit criteriile pentru IRF la externare în comparație cu cei care nu au îndeplinit (14,7±39,5% versus 17,0±40,3% creștere; P=0,50). Această lipsă de diferență a părut să fie determinată în mod predominant de faptul că pacienții cu IRF au avut o îmbunătățire relativ mai mare a creatininei serice (25,0% îmbunătățire) în comparație cu îmbunătățirea lor în ceea ce privește BUN (13,8% îmbunătățire), ceea ce a dus în cele din urmă la o înrăutățire netă a raportului.

Funcția renală de bază BUN/Cr și funcția renală după externare

Funcția renală de bază BUN/Cr, RD și mortalitatea

Patruzeci și patru la sută din populație a decedat în timpul unei urmăriri medii de 2,6 ani. BUN/Cr de bază a fost asociat în mod semnificativ cu creșterea mortalității în această populație (HR, 1,8 la o creștere de 10; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), o asociere care a persistat atunci când a fost ajustată pentru eGFR de bază (Tabelul 3). Ajustarea pentru caracteristicile de bază, condițiile medicale cronice, utilizarea medicamentelor și datele de laborator la admitere nu a eliminat asocierea independentă a creșterii BUN/Cr cu mortalitatea (Tabelul 3). eGFR la admitere a fost, de asemenea, asociat în mod semnificativ cu mortalitatea (HR, 1,1 pentru fiecare 10 ml/min pe 1,73 m2 de scădere a eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001), o asociere care a persistat după ajustarea pentru BUN/Cr de bază (HR, 1.1 per 10 ml/min per 10 ml/min per 1,73 m2 scădere a eGFR; IC 95%, 1,1-1,2; P<0,001) și caracteristicile de bază (HR, 1,1 per 10 ml/min per 1,73 m2 scădere a eGFR; IC 95%, 1,0-1,1; P=0,017). În concordanță cu constatările noastre publicate anterior în alte populații, a existat o modificare semnificativă a efectului în funcție de BUN/Cr asupra asocierii dintre eGFR și mortalitate (interacțiunea p pentru variabilele continue =0,04).4 În special, la pacienții cu un BUN/Cr în prima cuartilă, riscul de deces asociat cu eGFR la admitere a rămas semnificativ (HR, 1,2 per 10 ml/min per 1,73 m2 scădere a eGFR; 95% CI, 1,1-1,3; P<0,001). Cu toate acestea, la pacienții cu un BUN/Cr în ultima cuartilă, eGFR nu a mai fost asociat cu decesul (HR, 1,0 per 10 ml/min per 1,73 m2 scădere a eGFR; 95% CI, 0,97-1,1; P=0,25; p interacțiune=0,029). În concordanță cu constatările noastre publicate anterior, această modificare a efectului a fost întărită prin ajustarea pentru caracteristicile inițiale, inclusiv vârsta, sexul, rasa, hipertensiunea arterială, boala coronariană, peptidul natriuretic de tip B, sodiul seric, tensiunea arterială sistolică, frecvența cardiacă, doza de diuretic cu buclă și utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei sau a blocantelor receptorilor de angiotensină (p interacțiune pentru variabilele continue=0,016). Rezultate similare au fost observate atunci când eGFR a fost dihotomizat la pacienții cu sau fără RD moderată sau severă (eGFR ≤45 ml/min pe 1,73 m2), unde riscul asociat cu RD a fost substanțial la cei cu un BUN/Cr în prima cuartilă (HR, 2.2; 95% CI, 1,6-3,1; P<0,001) și nedetectabil la cei cu un BUN/Cr în cuartila inferioară (HR, 1,2; 95% CI, 0,67-2,0; P=0,59; interacțiune p =0,03) (Figura 2). Deși riscul de deces asociat cu RD a fost, de asemenea, diferit între cei cu un BUN la admitere în cuartila superioară față de cea inferioară (interacțiune p=0.08), atunci când atât interacțiunea dintre BUN la admitere și RD, cât și interacțiunea dintre BUN/Cr la admitere și RD au fost examinate în același model, numai interacțiunea dintre BUN/Cr și RD a rămas semnificativ asociată cu mortalitatea (p interacțiune BUN/Cr×RD=0,03; p interacțiune BUN×RD=0,26).

Discuție

Constatarea principală a acestui studiu este asocierea puternică între un BUN/Cr ridicat la admitere și îmbunătățirea semnificativă a funcției renale în timpul tratamentului IC acute decompensate. Chiar și după ajustarea pentru comorbiditățile cunoscute ca având impact asupra funcției renale, precum și pentru medicamentele care influențează GFR, un BUN/Cr ridicat la admitere a continuat să fie puternic asociat cu IRF. Cu toate acestea, IRF observată după tratamentul standard al IC decompensate a fost frecvent tranzitorie, iar RD în contextul unui BUN/Cr ridicat a rămas puternic asociată cu o supraviețuire redusă. Aceste constatări oferă dovada conceptului că nu numai că identificarea prospectivă a formelor potențial reversibile de RD poate fi posibilă, dar și că această formă de RD pare să reprezinte, probabil, cel mai important fenotip cardiorenal din punct de vedere prognostic în IC.

Ureea joacă un rol fundamental și direct în homeostazia fluidelor și a sodiului, procese strâns reglementate de sistemele neurohormonale.8,9,20,21 Ca urmare, în perioadele de aviditate a fluidelor și a sodiului, cum ar fi depleția volumului intravascular sau IC, rata de excreție a ureei este redusă în mod disproporționat față de reducerea GFR, ceea ce duce, în cele din urmă, la un BUN/Cr ridicat.10,22 Cu toate acestea, în cazul bolii parenchimatoase renale intrinseci, defectul primar care duce la RD este pierderea ireversibilă a nefronilor, mai degrabă decât activarea neurohormonală. Ca urmare, rata de eliminare a ureei este redusă în paralel cu GFR, ceea ce duce la un BUN/Cr normal. Această disociere mediată neurohormonal între reabsorbția ureei și filtrarea glomerulară constituie baza pentru aplicarea clinică pe scară largă a BUN/Cr pentru diferențierea RD prerenale de boala parenchimală renală intrinsecă. Având în vedere rolul cheie al neurohormonilor în patogeneza atât a IC, cât și a formelor reversibile de RD prerenală, această fiziologie poate reprezenta firul comun care leagă constatarea reversibilității și riscul crescut de deces.

Am raportat anterior că majoritatea pacienților care prezintă IRF în timpul tratamentului IC decompensate au de fapt recidivă a RD după externare.13,14 În mod similar, în analiza actuală, am constatat că un BUN/Cr ridicat la admitere a fost, de asemenea, asociat cu o incidență crescută a FRR după externare, independent de eGFR la externare sau de modificările eGFR în timpul spitalizării. Aceste observații permit unele speculații cu privire la modul în care BUN/Cr ar putea identifica o formă de RD care este potențial reversibilă și, de asemenea, asociată cu o mortalitate semnificativ crescută. Deoarece tratamentele disponibile în prezent pentru IC nu sunt capabile să crească funcția renală la niveluri supranormale, pentru ca îmbunătățirea funcției renale să fie posibilă, RD reversibilă trebuie să fie prezentă la momentul inițial (patogeneza cea mai probabilă fiind RD indusă de IC severă). Având în vedere că pacienții care se confruntă cu IRF au fost probabil mai bolnavi la momentul inițial, iar îmbunătățirea severității bolii este în mare măsură tranzitorie, este de înțeles cum un BUN/Cr ridicat ar putea fi potențial asociat cu RD reversibilă, dar și cu o înrăutățire a supraviețuirii. Cu toate acestea, am raportat, de asemenea, anterior, că la puținii pacienți care mențin IRF pe termen lung, ar putea exista, de fapt, o supraviețuire îmbunătățită asociată cu IRF.13 Deși, din nou, speculativă, această observație ridică posibilitatea ca strategiile care vizează inducerea și menținerea IRF să ducă, potențial, la rezultate îmbunătățite. Markerii, cum ar fi BUN/Cr, ar putea permite identificarea prospectivă a pacienților cu potențial pentru IRF, facilitând studiile intervenționale care pot dovedi sau infirma efectiv cauzalitatea pentru aceste asociații extrem de complexe.

În ciuda constatărilor promițătoare de mai sus privind dovada de concept, BUN/Cr este o măsură mai puțin ideală a manipulării ureei renale și este influențată de factori non-renali, cum ar fi dieta și catabolismul proteic.23 În plus, estimările GFR bazate pe creatinină au, de asemenea, limitări semnificative secundare unor factori, cum ar fi dependența creatininei serice de masa musculară și de secreția tubulară.24 Recent, mai mulți biomarkeri renali noi, cum ar fi lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilă (NGAL), N-acetil-β-D-glucozaminidaza (NAG) și molecula 1 a leziunilor renale (KIM-1), au demonstrat o specificitate ridicată în detectarea leziunilor renale acute.25 În plus, în prezent, markerul de filtrare disponibil pe scară largă, cistatina C, oferă avantajul unei influențe limitate din partea masei corporale slabe și a secreției tubulare. Este rezonabil să se formuleze ipoteza că, având în vedere semnalele puternice demonstrabile cu ajutorul unui parametru brut, cum ar fi BUN/Cr, biomarkerii renali menționați mai sus pot oferi o capacitate de discriminare superioară.

Limitări

Există mai multe limitări care trebuie luate în considerare la interpretarea acestor rezultate. În primul rând, având în vedere designul retrospectiv al studiului, cauzalitatea este imposibil de demonstrat și nu poate fi exclusă o confuzie reziduală. Medicii nu au fost orbiți la măsurile funcției renale și, astfel, este posibil să fi modificat deciziile de tratament ca răspuns la aceste date. Mai mult, având în vedere că metodologia dovedită pentru detectarea și tratarea optimă a RD reversibile în această populație nu a fost disponibilă pentru medicii curanți, este foarte probabil ca unii pacienți cu RD reversibilă să fi fost refractari la tratamentul pe care l-au primit (sau, eventual, să fi primit un tratament care nu a dus la nicio îmbunătățire sau la o înrăutățire a funcției renale) și, astfel, nu au experimentat IRF. Este posibil ca această posibilitate să fi condus la o subestimare substanțială a magnitudinii asocierii dintre BUN/Cr și RD reversibilă. În plus, factorii non-neurohormonali, cum ar fi dieta și catabolismul proteic, care influențează reabsorbția ureei, ar fi putut introduce o potențială confuzie necontrolată. Având în vedere timpul lent de echilibrare și factorii non-renali care influențează creatinina serică, evaluarea IRF pe baza eGFR bazat pe creatinină poate, de asemenea, să fi introdus o distorsiune. Analiza funcției renale după externare are un grad mare de date lipsă, care probabil nu lipsesc în mod aleatoriu și, astfel, pot avea o prejudecată semnificativă inerentă rezultatelor. Ca urmare a limitărilor de mai sus, constatările noastre ar trebui să fie considerate generatoare de ipoteze și servesc în primul rând la inițierea unor investigații suplimentare.

Concluzii

În cadrul HF decompensate, un BUN/Cr ridicat identifică pacienții susceptibili de a experimenta IRF, oferind dovada conceptului că RD reversibilă poate fi o entitate perceptibilă. Cu toate acestea, îmbunătățirea funcției renale observată în urma tratamentului standard pentru IC decompensată pare a fi în mare măsură tranzitorie și, poate ca urmare, RD în cadrul unui BUN/Cr ridicat rămâne puternic asociată cu o înrăutățire a supraviețuirii. Sunt justificate cercetări suplimentare pentru a dezvolta o metodologie pentru detectarea și tratamentul optim al acestor pacienți cu risc ridicat, cu scopul de a facilita îmbunătățiri susținute ale funcției renale și, potențial, ale rezultatelor clinice.

Notele de subsol

.