Free Press

Abstract

Raportul dintre neutrofile și limfocite (NLR) este un nou biomarker simplu al inflamației. Acesta a apărut ca un predictor al prognosticului nefavorabil în cancer și al bolilor cardiovasculare în populația generală. Dar se știa puțin despre valoarea sa prognostică la pacienții cu hemodializă cronică (HD). Aici am investigat asocierea dintre NLR și markerii de risc cardiovascular, inclusiv creșterea presiunii pulsului (PP), a indicelui de masă ventriculară stângă (LVMI) și a grosimii intima-media (IMT), și mortalitatea la pacienții cu HD. Două sute șaizeci și opt de pacienți cu HD au fost înrolați în acest studiu și au fost urmăriți timp de 36 de luni. Punctul final primar a fost mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară. Regresia Cox multivariabilă a fost utilizată pentru a calcula ratele de risc ajustate pentru NLR asupra supraviețuirii din toate cauzele și cardiovasculare. Am pus în evidență faptul că NLR mai mare la pacienții cu HD a fost un predictor al creșterii PP, LVMI și IMT; pacienții cu HD cu NLR mai mare au avut o supraviețuire mai mică la sfârșitul studiului; în plus, NLR mare a fost un predictor independent al mortalității din toate cauzele și al mortalității cardiovasculare atunci când a fost ajustat pentru alți factori de risc. În concluzie, NLR mai mare la pacienții cu HD a fost asociat cu factori de risc cardiovascular și mortalitate.

1. Introducere

Boala cardiovasculară este principala cauză de deces la pacienții cu boală renală cronică, în special la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (ESRD) cu hemodializă cronică (HD). Mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare (CVD) la pacienții cu HD este mult mai mare decât cea din populația generală și nu este încă explicată în întregime de factorii de risc tradiționali pentru CVD . Microinflamarea este un factor important în patogeneza bolilor cardiovasculare la pacienții cu HD și poate accelera și mai mult progresia aterosclerozei .

Raportul neutrofile/limfocite (NLR) se obține prin împărțirea numărului absolut de neutrofile la numărul absolut de limfocite. NLR este un nou indice simplu și ieftin pentru evaluarea inflamației . Dovezile emergente au sugerat că NLR crescut a fost un marker potențial de prognostic slab în cazul tumorilor multiple și al bolilor cardiovasculare în populația generală. Cho et al. au demonstrat utilitatea potențială a NLR în stratificarea riscului la pacienții cu stenoză aortică calcificată severă. Isaac et al. au raportat că NLR crescut a fost asociat cu mortalitatea în rândul pacienților internați cu afecțiuni cronice multiple. Erturk et al. au demonstrat, de asemenea, că un NLR crescut a fost asociat cu o mortalitate cardiovasculară mai mare la pacienții cu boală ocluzivă arterială periferică, care au fost internați cu ischemie critică a membrelor sau claudicație intermitentă. Recent, Ahbap et al. au constatat o corelație pozitivă semnificativă a NLR cu nivelurile de hsCRP la pacienții cu ESRD. În 2012, An et al. au raportat că NLR a fost un predictor puternic pentru mortalitatea generală și cardiovasculară la pacienții cu dializă peritoneală. Recent, Ouellet et al. au raportat despre NLR ca marker predictor al supraviețuirii pentru toate cauzele la pacienții cu hemodializă incidentală. Dar, până în prezent, se știa puțin despre valoarea sa prognostică la pacienții cu HD. În acest studiu de față, am investigat asocierea dintre NLR și factorii de risc cardiovascular, inclusiv presiunea pulsului (PP), indicele de masă ventriculară stângă (LVMI), grosimea intima-media (IMT), viteza undei pulsului carotidian-femural (cfPWV) și mortalitatea la pacienții cu HD.

2. Metode

2.1. Surse de date

Un total de 268 de pacienți cu ESRD în hemodializă cronică (146 bărbați, 122 femei) care au fost internați în departamentul de purificare a sângelui, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University au fost recrutați de la 1 ianuarie 2012 până la 31 decembrie 2012. Criteriile de includere au inclus pacienții cu ESRD care nu au nicio funcție renală reziduală și care au fost supuși unui tratament de dializă regulat timp de cel puțin 3 luni, dar fără dovezi clinice de insuficiență cardiacă, un eveniment coronarian acut recent, boală autoimună, cancer și infecție activă și care iau aspirină, steroizi sau medicamente imunosupresoare. A fost adoptat un chestionar standard de la fiecare pacient pentru a obține informații sistematice cu privire la factorii de risc cardiovascular convenționali, inclusiv hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet și antecedente familiale de boli cardiovasculare. Toți pacienții au fost urmăriți timp de 36 de luni. Punctul final primar a fost mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară. Diagrama de flux a studiului a fost prezentată ca în figura 1.

Figura 1

Diagrama de flux a studiului.

Pacienții cu ESRD au fost supuși la hemodializă de trei ori pe săptămână cu dializă standard de bicarbonat (Na+ 138 mmol/L, 35 mmol/L, K+ 2,0 mmol/L, Ca2+ 1,5 mmol/L și Mg2+ 0,5 mmol/L) și dializatori cu membrană polisulfonică de 1,6 m2. Pacienții au fost separați în două grupuri în funcție de placa de arteră carotidă comună, pacienți HD cu și fără placă. Studiul a fost realizat în conformitate cu declarația de la Helsinki și a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Chao-Yang din Beijing, Universitatea Medicală din Capitală. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant.

2.2. Măsurători cardiovasculare

Măsurătorile markerilor de risc cardiovascular, inclusiv presiunea pulsului (PP), indicele de masă ventriculară stângă (LVMI), grosimea intima-media (IMT) și viteza undei pulsului carotidian-femural (cfPWV), au fost efectuate înainte de sesiunea de dializă de la mijlocul săptămânii, la momentul inițial.

Presiunea arterială a fost măsurată cu un sfigmomanometru cu mercur după 15 minute de decubit. PP a fost calculată ca tensiune arterială sistolică (SBP) minus tensiunea arterială diastolică (DBP).

LVMI a fost evaluată prin ecocardiografie. Au fost măsurate dimensiunea diastolică finală a ventriculului stâng (LVDD), grosimea septului interventricular (IVST) și grosimea peretelui posterior al ventriculului stâng (LVPWT). LVMI a fost calculat și normalizat cu înălțimea2,7 (LVMI = LVM/înălțime2,7), așa cum a fost descris anterior .

IMT a fost evaluat prin ultrasonografie a arterei carotide comune, așa cum a fost descris anterior . IMT-ul mediu a fost calculat ca medie a celor trei citiri ale arterelor carotide bilaterale. Pacienții HD cu placă au fost definiți ca o îngroșare localizată a IMT ≥ 1,2 mm care nu a implicat în mod uniform întregul perete al arterei carotide.

Rigiditatea arterei carotide comune a fost evaluată prin cfPWVP. Valoarea cfPWV a fost măsurată cu participanții în poziție dorsală, utilizând sistemul Complior SP (Alam Medical, Vincennes, Franța) .

2.3. Investigații de laborator

Eșantioanele de sânge la post ale pacienților cu HD au fost prelevate de la capătul arterial al accesului vascular imediat înainte de inițierea sesiunii de HD de la mijlocul săptămânii, la momentul inițial. Nivelurile de albumină (Alb), alanină transaminază (ALT), aspartat aminotransferază (AST), trigliceride (TG), colesterol total (Tch), lipoproteine-colesterol de joasă densitate (LDL-C), proteină C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP), creatinină (Cr), azot uree din sânge (BUN), calciu (Ca) și fosfor (P) au fost măsurate prin metode standard de laborator cu ajutorul unui autoanalizator. Hormonul paratiroidian intact seric (iPTH) a fost determinat prin analiză imunoradiometrică.

Eșantioanele de sânge au fost prelevate în vacutainere de plastic folosind EDTA (1 mg/mL de sânge) pentru numărarea diferențială a celulelor albe din sânge. NLR a fost calculat ca raportul dintre neutrofile și limfocite din numărătoarea diferențială a celulelor albe din sânge.

2.4. Analiza statistică

Toate datele au fost analizate cu ajutorul pachetului software statistic (SPSS pentru Windows, versiunea 20.0, SPSS, SUA). Datele variabilelor continue au fost prezentate ca medie ± deviație standard (±SD). Comparația între grupuri a fost realizată utilizând testul -eșantioane independente. În plus, corelația Spearman a fost utilizată pentru analiza univariată și regresia logistică a fost utilizată pentru analiza multivariată (interval de încredere de 95%). Variabilele introduse în analiza multivariată au fost vârsta, sexul, diabetul zaharat, durata HD, LDL-C, hsCRP, PP, LVMI și IMT (≥1,2 mm, placă). Valoarea limită a NLR utilizată în curbele de supraviețuire a fost determinată printr-o curbă a caracteristicilor de funcționare a receptorului (ROC). Curbele de supraviețuire au fost estimate prin analiza Kaplan-Meier și comparate prin testul log rank. Un model de regresie Cox a fost utilizat pentru a identifica predictorii de mortalitate. O valoare a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

3. Rezultate

3.1. Parametrii demografici, clinici, de laborator și vasculari ai populației studiate

Un total de 268 de pacienți cu HD cu o vârstă medie de 48,7 ± 10,9 ani (interval 21-78 ani) și o perioadă medie de dializă de luni (interval 4-146 luni) au fost înrolați în acest studiu. Caracteristicile demografice, clinice, biochimice și vasculare inițiale ale pacienților au fost descrise așa cum se arată în tabelul 1.

3.2. Caracteristicile pacienților cu HD cu și fără placă în artera carotidă comună

În funcție de grosimea localizată a IMT, am constatat că aproximativ 44,4% dintre pacienții cu HD aveau placă în artera carotidă comună. Nivelul mediu al NLR la toți pacienții cu HD a fost de 3,36, dar pacienții cu HD cu placă au avut un nivel mai ridicat al NLR (). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește următoarele variabile între ambele grupuri: vârsta, distribuția pe sexe, durata dializei, diabetul, fumatul, KT/V, Hb, creatinina serică, BUN, TG, Tch și LDL-C la pacienții HD cu placă sau fără placă. Dar, în mod interesant, pacienții cu HD cu placă au avut, de asemenea, un nivel seric mai ridicat de hsCRP (tabelul 2).

3.3. Corelația NLR cu factorii de risc cardiovascular la pacienții cu HD

3.4. Nivelul NLR la pacienții cu HD cu deces cardiovascular și deces din toate cauzele

În acest studiu, 88 din 268 (32,8%) pacienți au decedat din cauze generale în perioada de 36 de luni, iar 62 din 88 (70,5%) pacienți au decedat din cauze cardiovasculare. Pacienții cu HD cu deces cardiovascular au avut un nivel mai ridicat al NLR (decesul prin MCV față de supraviețuire, față de ; ). Iar pacienții cu HD care au decedat din cauze generale au avut un nivel mai ridicat al NLR ( versus ; ) (figurile 3(a) și 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 3

Nivelul NLR la pacienții cu HD cu MCV și deces global. (a) Pacienții cu HD care au decedat din cauze generale au avut un nivel NLR mai mare. indică o diferență semnificativă între grupul de deces din toate cauzele și grupul de supraviețuire (); (b) Pacienții cu HD care au decedat din cauze cardiovasculare au avut un nivel NLR semnificativ mai mare. indică o diferență semnificativă între grupul de deces din cauza bolilor cardiovasculare și grupul de supraviețuire ().

3.5. NLR mai mare sau egal cu 3,5 a fost asociat cu un nivel ridicat de deces pentru toate cauzele și deces cardiovascular la pacienții cu HD

4. Discuție

În acest studiu, am evaluat valoarea prognostică a NLR pentru factorii de risc cardiovascular și mortalitatea la pacienții cu HD. Rezultatele au indicat că NLR a fost un factor de predicție independent pentru PP, LVMI și IMT mai mari. În mod interesant, am constatat, de asemenea, că NLR mai mare sau egală cu 3,5 a fost un predictor al mortalității din toate cauzele și al mortalității cardiovasculare la pacienții cu HD.

Studii anterioare au ilustrat valoarea predictivă a NLR ca un nou marker de inflamație la pacienții cu boli cardiovasculare din populația generală. La pacienții cu hipertensiune arterială, valoarea NLR a crescut și s-a corelat pozitiv cu hiperhomocisteinemia . În patogeneza anevrismului de aortă ascendentă la pacienții hipertensivi, NLR ca marker al inflamației poate juca un rol important . La pacienții cu stenoză intermediară simptomatică a arterei carotide, NLR a crescut, iar valoarea crescută a NLR a fost o variabilă independentă pentru ca plăcile din artera carotidă să devină simptomatice . La pacienții cu accident vascular cerebral ischemic, s-a demonstrat că modificarea dinamică a NLR prezice transformarea hemoragică după tromboliză . La pacienții cu infarct miocardic cu supradenivelare a segmentului ST, NLR a fost legat de semnul electrocardiografic de reperfuzie spontană . La pacienții supuși unei intervenții coronariene percutanate nonurgente, un NLR mai mare a crescut riscul de infarct miocardic periprocedural . NLR a fost, de asemenea, asociat în mod semnificativ cu boala microvasculară la subiecții asimptomatici . În plus, s-a raportat recent că un NLR ridicat a fost asociat cu o supraviețuire generală mai proastă la pacienții necanceroși . La pacienții cu boală ocluzivă arterială periferică, un NLR crescut a fost legat de o mortalitate mai mare . La pacienții cu insuficiență cardiacă avansată, un NLR ridicat a fost asociat cu un risc crescut de mortalitate sau de transplant cardiac . Între timp, Durmus și colab. au constatat că NLR a fost mai mare la pacienții cu insuficiență cardiacă și o valoare limită de 5,1 pentru NLR poate prezice decesul la pacienții cu insuficiență cardiacă.

Cu toate acestea, asocierea dintre NLR și bolile cardiovasculare a fost puțin investigată la pacienții cu IRC. Tatar et al. au constatat că NLR bazal a fost un predictor independent al decesului la pacienții geriatrici cu boală renală cronică în stadiul 3-5. Kocyigit et al. au demonstrat că pacienții cu un NLR ridicat au avut un prognostic mai prost și o evoluție semnificativ mai rapidă spre dializă în comparație cu cei cu un NLR scăzut. Solak et al. au raportat că NLR a fost legat în mod independent de disfuncția endotelială și ar putea prezice punctele finale cardiovasculare compozite independent de factorii de confuzie tradiționali la pacienții cu IRC moderată până la severă. Dar, până în prezent, se știa prea puțin despre valoarea prognostică a NLR la pacienții hemodializați. În acest studiu de față, am investigat asocierea dintre NLR și factorii de risc cardiovascular și mortalitatea la pacienții cu HD, și credem că studiul actual ne va oferi noi lămuriri și direcții în acest domeniu.

Inflamația cronică este prevalentă la pacienții cu boală cronică de rinichi și poate contribui la morbiditate și mortalitate în rândul pacienților dializați . Inflamația crescută în ESRD contribuie la morbiditatea cardiovasculară, o cauză principală de mortalitate la acești pacienți. Biomarkerii au jucat un rol semnificativ în predicția, diagnosticarea și tratamentul rezultatelor bolilor cardiovasculare, inclusiv infarctul miocardic, insuficiența cardiacă congestivă și accidentul vascular cerebral . Rolul markerilor inflamatori în bolile cardiovasculare a fost studiat pe larg, iar în trecut a fost stabilită o relație consistentă între proteina C reactivă și bolile cardiovasculare . NLR, un nou biomarker pentru evaluarea inflamației, a început să fie utilizat pe scară largă pentru a identifica pacienții cu diferite boli. NLR este un biomarker care integrează două subtipuri de WBC care reprezintă două căi imunitare invers și invers legate. Acesta a fost ușor de calculat din numărul diferențial de WBC, mai stabil pentru măsurare decât numărul individual de WBC și mai puțin afectat de condițiile care ar putea modifica numărul individual de celule . O observație remarcabilă recentă a fost aceea că NLR are o predictibilitate mai mare decât numărul total de WBC sau numărul de neutrofile ca marker în bolile cardiovasculare și a apărut încet ca un parametru prognostic independent și util în bolile cardiovasculare . Conform studiului nostru de față, o măsurătoare de laborator ușoară și ieftină a NLR ar putea furniza informații semnificative cu privire la factorii de risc cardiovascular și mortalitatea la pacienții cu HD.

Capcanele extracelulare neutrofile (NETs), descoperite pentru prima dată în 2004 de Brinkmann și colab. , sunt formate și eliberate de neutrofilele activate în timpul procesului de NETosis în care materialul nuclear este eliberat în spațiul extracelular, inclusiv ADN, histone citrulinate și enzime ale granulelor neutrofile . Această descoperire aruncă o nouă lumină asupra rolului neutrofilelor în răspunsul imunitar nespecific al organismului. Deși efectul benefic al NET-urilor în lupta împotriva agenților patogeni a fost confirmat în multe constatări clinice, au fost furnizate dovezi suplimentare că NET-urile pot promova reacții inflamatorii și pot provoca leziuni ale țesuturilor . În plus, s-a demonstrat că ADN-ul liber de celule circulant, un factor de formare a NET-urilor, promovează inflamația și prezice mortalitatea la pacienții cu HD . Între timp, Qin și colab. au raportat că markerii NETosis, inclusiv elastaza neutrofilă și proteinaza 3, au fost corelați pozitiv cu numărul absolut de neutrofile la pacienții cu diabet de tip 1 . Toate aceste constatări sugerează că formarea de NETs poate fi unul dintre posibilele mecanisme prin care un NLR crescut este legat de o mortalitate mai mare. Din păcate, există puține cercetări privind relația dintre NETs și NLR la pacienții cu HD.

Ar trebui recunoscute unele limitări ale acestui studiu. În primul rând, în studiul nostru, pacienții au fost selectați numai din centrul de dializă din spitalul nostru, în loc să fie selectați dintr-o populație generală; prin urmare, este posibil să nu fie o reflectare exactă a populației generale. În al doilea rând, am măsurat NLR doar pentru o singură dată, în timp ce măsurătorile în serie ar fi fost mai informative. În al treilea rând, am investigat doar efectul valorii NLR asupra factorilor de risc cardiovascular și a mortalității la pacienții cu HD. Dar nu am comparat încă rolul predictiv al NLR cu alți markeri inflamatori simpli, cum ar fi numărul total de globule albe și raportul dintre trombocite și limfocite; astfel, nu am tras o concluzie care a fost cel mai bun biomarker pentru a prezice factorii de risc cardiovascular și mortalitatea la pacienții cu HD. Între timp, deși am constatat că un NLR crescut a fost legat de o mortalitate mai mare la pacienții cu HD, mecanismul său molecular posibil nu a fost încă clar.

5. Concluzii

Acest studiu a demonstrat că o valoare ridicată a NLR a fost asociată cu riscul crescut de boală cardiovasculară. NLR mai mare sau egală cu 3,5 a prezis moartea din toate cauzele și moartea cardiovasculară la pacienții cu HD. Astfel, NLR, care este ușor de accesat și ieftin, poate fi un nou biomarker pentru evaluarea inflamației și identificarea riscului ridicat de boală cardiovasculară și de deces la pacienții cu HD. Cu toate acestea, există încă multe probleme care necesită cercetări suplimentare, cum ar fi mecanismul efectului unei valori ridicate a NLR asupra bolilor cardiovasculare și a decesului la pacienții cu HD și efectul NLR ridicat asupra tipului specific de boli cardiovasculare, astfel încât să găsim în cele din urmă un biomarker prognostic ieftin, fiabil și independent al bolilor cardiovasculare și al decesului la pacienții cu HD.

interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Recunoștințe

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81670673), Fundația Națională de Științe Naturale din China (81200543) și Fundația de Științe Naturale din Beijing (7142057).

.