Free Press

I. Respingerea cardiacă de transplant: Ce trebuie să știe fiecare medic.

Ca și în cazul tuturor organelor solide transplantate, alogrefa cardiacă este supusă respingerii mediate imunitar, deoarece sistemul imunitar al primitorului recunoaște inima donatorului ca fiind un țesut străin. Există două tipuri generice de respingere: respingerea celulară (cel mai frecvent tip) și respingerea mediată de anticorpi.

Rejectarea celulară apare la 20% până la 40% dintre pacienți în primele șase luni posttransplant și sporadic după aceea. Este tipul de respingere tardivă care însoțește adesea niveluri advertent scăzute ale medicamentelor imunosupresoare sau după perioade de nerespectare de către pacienți a schemelor de medicație, aceasta din urmă o situație care poate fi observată în asociere cu depresia, adesea la pacienții adolescenți.

Este un proces predominant mediat de celulele T și este asociat cu infiltrarea celulelor mononucleare și necroza miocitelor cardiace la biopsia endomiocardică, care este „standardul de aur” pentru diagnosticul de respingere celulară. Se poate asocia cu disfuncție ventriculară stângă, fie sub formă de rigiditate diastolică, fie de insuficiență sistolică cu scăderea fracției de ejecție a LV și dezvoltarea consecutivă a semnelor și simptomelor tipice de insuficiență cardiacă.

Rejectarea acută mediată de anticorpi a fost recunoscută ca o entitate reală în ultimii ani. Aceasta este mediată de dezvoltarea de anticorpi la nivelul receptorului, adesea direcționați către antigenele HLA ale donatorului, și conduce adesea la aceleași consecințe clinice ca și respingerea celulară. Este, de asemenea, asociată cu dezvoltarea ulterioară a vasculopatiei alogrefuzului cardiac (CAV).

II. Confirmarea diagnosticului: Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are respingere cardiacă de transplant?

Nu există criterii clinice infailibile pentru confirmarea acestui diagnostic. Un pacient cu un transplant de cord care prezintă semne și simptome de insuficiență cardiacă trebuie să fie considerat ca având respingere acută până la proba contrarie.

A. Istoric Partea I: Recunoașterea tiparelor:

În fazele incipiente ale respingerii cardiace, simptomele pot fi vagi și nespecifice, și includ oboseală și stare de rău sau greață. Ulterior, pacientul cu transplant cardiac cu respingere acută va avea de obicei simptome care se referă și sunt tipice pentru dezvoltarea insuficienței cardiace, inclusiv dispnee la efort, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă și edeme.

Simptomele pot include în mod proeminent disconfort abdominal în cadranul superior drept, acest lucru datorându-se întinderii capsulei hepatice ca urmare a presiunii venoase centrale crescute. Un pacient va declara adesea că începe să se simtă similar cu ceea ce simțea înainte de transplant.

Rejectarea este ocazional asociată cu aritmii atriale și pacienții trebuie chestionați cu privire la apariția palpitațiilor sau a stărilor de amețeală și trebuie să fie internați într-un pat monitorizat dacă sunt internați în spital. Aritmiile nu sunt diagnostice pentru respingere, dar ar trebui să crească suspiciunea că aceasta are loc.

Semnele fizice sunt, de obicei, cele compatibile cu insuficiența cardiacă la orice pacient (de exemplu, raluri pulmonare, venele gâtului dilatate, ficatul mărit/tendincios, edem periferic). Dezvoltarea unei tensiuni arteriale mai mici decât cea normală pentru pacient (fără o cauză evidentă, cum ar fi deshidratarea) este un semn deosebit de amenințător. Tahicardia în repaus, de obicei în intervalul 90-110, este normală pentru inima transplantată, dar creșterile accentuate față de valoarea inițială au aceeași semnificație amenințătoare ca și scăderea tensiunii arteriale.

B. Istoric Partea a 2-a: Prevalența:

După cum s-a menționat mai sus, respingerea celulară acută apare la 20% până la 40% dintre beneficiarii de transplant cardiac în primele șase luni posttransplant. Este ceva mai frecventă la primitorii de sex feminin și reprezintă aproximativ 12% din decese în primul an postoperator. Respingerea celulară poate fi consecința lipsei de aderență la medicație, situație mai frecventă la populația de adolescenți.

Prevalența respingerii acute mediate de anticorpi este mai puțin clară, dar este mult mai frecventă la pacienții care au fost „sensibilizați” la antigeni HLA înainte de transplant. Astfel de pacienți îi includ pe cei care au fost expuși la transfuzii, adesea în cadrul unei intervenții chirurgicale cardiace anterioare, precum și pe femeile multipare. Există unele dovezi că poate apărea după evenimente de sensibilizare posttransplant, cum ar fi transfuzii sau chiar vaccinări.

C. Istoric Partea a 3-a: Diagnostice concurente care pot mima respingerea cardiacă a transplantului.

Alte cauze de insuficiență cardiacă trebuie luate în considerare la pacientul posttransplant. Prezența unui revărsat pericardic, în special frecventă la începutul perioadei postoperatorii, poate duce la tamponadă pericardică și la majoritatea semnelor și simptomelor menționate mai sus.

Mai târziu, posttransplant, dezvoltarea vasculopatiei alogrefă poate duce la disfuncție ventriculară stângă (LV) sistolică sau diastolică și/sau ventriculară dreaptă (RV). Din cauza statutului denervat al inimii, pacienții transplantați nu pot experimenta senzația subiectivă de angină pectorală, astfel încât lipsa durerii toracice nu exclude acest diagnostic. Ocazional, complicațiile infecțioase, cum ar fi citomegalovirusul (CMV) și sepsisul bacterian, pot duce la inflamație și disfuncție miocardică și reprezintă un alt considerent de diagnostic.

D. Constatări la examenul fizic.

Constatările la examenul fizic ale respingerii alogrefei cardiace sunt cele ale insuficienței cardiace. Tensiunea arterială poate fi mai mică decât în mod normal și pulsul mai mare decât în mod normal pentru pacient. Febra este neobișnuită. În cazurile severe, pot exista semne de debit cardiac scăzut, cum ar fi obtuzitatea mentală și extremitățile reci și umede.

E. Ce teste de diagnostic trebuie efectuate?

Câteva studii de laborator și un studiu imagistic trebuie luate în considerare pentru a ajuta la confirmarea diagnosticului.

Ce studii de laborator (dacă există) trebuie comandate pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului? Cum ar trebui interpretate rezultatele?

1a. „Standardul de aur”

Testul de diagnostic „standard de aur” pentru respingerea alogrefei cardiace este biopsia endomiocardică. Această procedură invazivă este de obicei efectuată într-un laborator de cateterism cardiac cu experiență și de obicei folosește fluoroscopia și utilizează abordarea jugulară internă dreaptă cu un instrument bioptome specializat pentru a prelua trei sau patru probe de miocard din septul ventricular drept.

Această procedură este destul de sigură în mâini experimentate și este asociată doar cu complicații rare. Există o scală de clasificare patologică standardizată la nivel internațional pentru gravitatea histologică a respingerii cardiace acute.

Specimenele trebuie interpretate de un patolog cardiac experimentat care este familiarizat cu utilizarea acestei scale de clasificare. În cazul în care se suspectează respingerea mediată de anticorpi, trebuie să se obțină imunohistochimie și un test serologic pentru existența și titrul anticorpilor specifici donatorului.

1b. Alternative posibile.

În ultimii ani a fost dezvoltată o posibilă alternativă neinvazivă la biopsia endomiocardică, cu potențialul de a depista pacienții cu risc scăzut care nu prezintă respingere. Aceasta se bazează pe un test de sânge (denumit Allomap) care testează leucocitele din sângele periferic și are o valoare predictivă negativă rezonabilă. Cu toate acestea, nu a fost corelat cu respingerea mediată de anticorpi și este la fel de costisitor ca o biopsie. Modalități mai noi și încurajatoare, aflate în curs de investigare, includ testele de sânge pentru ADN circulant al donatorului.

Ce studii imagistice (dacă există) ar trebui să fie comandate pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului? Cum ar trebui interpretate rezultatele?

Nu există studii radiografice care să fie utile în stabilirea diagnosticului de respingere cardiacă. Ecocardiograma transtoracică este cea mai utilă pentru a exclude efuziunea pericardică și pentru a evalua funcția sistolică și este, de obicei, primul test de diagnostic efectuat.

Mărimea scăderii funcției sistolice este corelată cu urgența situației, iar scăderi de >10% ale fracției de ejecție ar trebui să conducă la efectuarea unei biopsii endomiocardice în absența altor cauze evidente, cum ar fi ischemia sau sepsisul.

Electrocardiograma cu 12 derivații este, de asemenea, importantă pentru a evalua dacă există modificări sugestive pentru diagnostice alternative, cum ar fi ischemia sau infarctul. Respingerea poate fi asociată cu o scădere generalizată a tensiunii electrocardiografice în absența unui revărsat pericardic, dar nu există cu adevărat semne electrocardiografice patognomice de respingere în caz contrar. Respingerea este ocazional însoțită de aritmii atriale, în special în perioada postoperatorie timpurie, dar acestea nu sunt indicatori de încredere.

III. Management.

Tratamentul respingerii acute a allogrefei cardiace implică, în mod generic, creșterea imunosupresiei; intensitatea creșterii utilizate este aleasă în funcție de severitatea clinică sau histologică a episodului de respingere. Atât respingerea celulară, cât și cea mediată de anticorpi sunt tratate cu doze mari de corticosteroizi, de obicei între 500 și 1.000 mg de metilprednisolon intravenos zilnic timp de 3 zile. Pentru episoadele ușoare, în special la pacienții pe termen lung, reluarea prednisonului oral la 1 mg/kg/zi timp de 3 zile, cu o diminuare ulterioară, poate fi utilizată în siguranță.

Respingerea acută celulară sau mediată de anticorpi asociată cu orice dovadă de compromitere hemodinamică impune, de obicei, continuarea tratamentului dincolo de corticosteroizi și acest management trebuie să fie angajat ori de câte ori este posibil de către medici și într-un centru cu experiență în îngrijirea transplantaților. Următorul agent cel mai frecvent utilizat este globulina antitimocitară de iepure (rATG), un preparat policlonal de anticorpi care vizează toate celulele T. Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă de 1,5 mg/kg (până la 125 mg) zilnic timp de 3 zile.

Rejecția acută mediată de anticorpi poate fi tratată doar cu corticosteroizi atunci când este ușoară. ATG se utilizează de obicei, ca mai sus, atunci când există instabilitate hemodinamică. Ulterior, se recomandă ca pacientul să fie supus unei plasmafereze pentru a elimina anticorpii circulanți care mediază respingerea.

Plasmafereza necesită introducerea unui cateter venos central și se efectuează un schimb de volum de plasmă zilnic sau o dată la două zile pentru un minim de cinci tratamente. Pacienții cu instabilitate hemodinamică, disfuncție severă a grefonului sau titluri ridicate de anticorpi specifici donatorului pot necesita un tratament inițial mai intens (de exemplu, plasmafereză zilnică) și o durată mai lungă a tratamentului.

Un ciclu de plasmafereză trebuie să fie urmat imediat de infuzie de imunoglobulină intravenoasă (IVIG) pentru a evita revenirea nivelului de anticorpi. Aceasta se administrează sub formă de perfuzie de 2 g/kg (fără a depăși 140 g), divizată pe parcursul a 2 zile consecutive, cu prima doză începută în termen de 4 ore de la ultimul tratament de plasmafereză. Rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20) este uneori administrat ulterior pentru a prelungi scăderea producției de anticorpi.

Protocoalele variază în diferite centre de transplant, dar de obicei includ aceste componente

A. Tratament imediat.

Tratamentul imediat al respingerii acute trebuie să implice administrarea de corticosteroizi în doze mari, așa cum s-a menționat mai sus. Evaluarea atentă a pacientului poate evidenția necesitatea unui tratament diuretic sau chiar a unui suport inotropic în cazurile severe. În cele mai multe cazuri, nevoia de suport inotropic ar trebui să implice internarea în unitatea de terapie intensivă (ICU) cu monitorizare hemodinamică.

B. Sfaturi la examenul fizic pentru a ghida managementul.

Frecvența cardiacă semnificativ mai mare decât și tensiunea arterială semnificativ mai mică decât valorile de bază obișnuite ale pacienților sunt semne de rău augur, la fel ca și semnele de insuficiență cardiacă și un al treilea sunet cardiac la un pacient cu un episod de respingere. Rezolvarea acestor semne va semnala succesul terapiei. Lipsa unei astfel de ameliorări clinice sau înrăutățirea oricăruia dintre aceste semne sugerează lipsa de răspuns la tratament.

C. Teste de laborator pentru monitorizarea răspunsului la management și ajustări ale acestuia.

Există puține teste de laborator, dacă există, pentru a monitoriza succesul terapiei de respingere, în afară de o biopsie endomiocardică de urmărire. O evaluare globală a nivelului de stabilitate clinică a pacientului și îmbunătățirea stării hemodinamice (dacă acestea au fost compromise) este cea mai importantă.

Este importantă o ecocardiogramă de urmărire pentru a evalua recuperarea funcției sistolice (dacă aceasta a fost compromisă); funcția poate fi afectată permanent, dar de obicei se ameliorează cu o terapie eficientă.

Demonstrarea continuă a instabilității hemodinamice, în special a necesarului de inotropi, este un fenomen de rău augur și poate necesita suport circulator mecanic și/sau terapie empirică suplimentară de respingere. Biopsia endomiocardică de urmărire este, în general, recomandată la aproximativ două săptămâni după cursul terapiei de respingere.

D. Managementul pe termen lung.

Managementul pe termen lung după tratamentul pentru un episod de respingere acută la un beneficiar de transplant cardiac implică o urmărire atentă a nivelurilor medicamentelor imunosupresoare pentru a se asigura că acestea rămân în intervalele terapeutice și, de asemenea, o supraveghere atentă a complicațiilor infecțioase, care pot supraveni în timpul perioadelor de imunosupresie intensificată.

Dacă funcția sistolică rămâne compromisă, atunci trebuie utilizată terapia standard pentru disfuncția sistolică și trebuie inițiate și titrate dozele de beta-blocante și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), după cum sunt tolerate.

E. Capcane comune și efecte secundare ale managementului

Cele mai frecvente efecte secundare neintenționate sau sechele ale terapiei de respingere sunt dezvoltarea de infecții oportuniste și dezvoltarea de malignități. Susceptibilitatea la complicații infecțioase este de așteptat în mod obișnuit la orice pacient care are imunosupresie cronică; nivelul de susceptibilitate este mult crescut în timpul perioadelor de imunosupresie intensificată, așa cum este dată de terapia de respingere. Recunoașterea faptului că această susceptibilitate ridicată există în timpul ferestrei de terapie de respingere ar trebui să conducă la un prag scăzut de evaluare a oricăror plângeri, cum ar fi febra sau tusea, care ar putea însemna o infecție gravă.

Toți pacienții care necesită imunosupresie cronică au o prevalență mai mare decât media a tumorilor maligne, cel mai frecvent acele tumori maligne care implică pielea și sistemul limfatic. Este rar să apară un cancer în urma unui singur episod de respingere, dar pacienții suficient de nefericiți pentru a avea episoade multiple care necesită creșterea imunosupresiei trebuie monitorizați cu atenție.

IV. Managementul cu comorbidități

Utilizarea de corticosteroizi în doze mari pentru terapia de respingere la pacienții cu intoleranță la glucoză sau diabet zaharat franc determină, de obicei, deteriorarea temporară a controlului glucozei, iar dozele de medicație pentru diabetici trebuie adesea modificate în consecință.

Consilierea pacientului este extrem de importantă în cazurile în care episodul de respingere este consecința nerespectării de către pacient a regimului imunosupresor. Pacienții trebuie să știe că pot muri sau pot fi handicapați ca urmare a unui episod de respingere severă și că respectarea regulată a medicației este de primă importanță. În afară de aceasta, este important de subliniat recunoașterea de către pacient a semnelor și simptomelor de insuficiență cardiacă (de obicei nu reprezintă o problemă la pacienții care au avut cu toții insuficiență cardiacă avansată înainte de transplant) și a posibilelor complicații infecțioase.

A. Profilaxie adecvată și alte măsuri de prevenire a reinternării.

Este indicat să se urmărească foarte atent nivelurile medicamentelor imunosupresoare pentru o perioadă de timp după un episod de respingere și să nu se lase să scadă până aproape de intervalele subterapeutice.

VI. Care sunt dovezile pentru recomandările specifice de management și tratament?

„Ghidul Societății Internaționale de Transplant de Inimă și Plămâni pentru îngrijirea beneficiarilor de transplant cardiac. Grupul operativ 2: Imunosupresie și respingere”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. „Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. „Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.