În 1900, Paul Ehrlich a propus așa-numita „teorie a lanțului lateral” de producere a anticorpilor. Potrivit acesteia, anumite celule prezintă pe suprafața lor diferite „lanțuri laterale” (adică anticorpi legați de membrană) capabile să reacționeze cu diferiți antigeni. Atunci când este prezent un antigen, acesta se leagă de un lanț lateral corespunzător. Apoi, celula încetează să mai producă toate celelalte lanțuri laterale și începe sinteza și secreția intensivă a lanțului lateral care se leagă de antigen sub formă de anticorp solubil. Deși distinctă de selecția clonală, ideea lui Ehrlich era o teorie a selecției mult mai precisă decât teoriile instructive care au dominat imunologia în următoarele decenii.
În 1955, imunologul danez Niels Jerne a avansat o ipoteză conform căreia există deja o gamă vastă de anticorpi solubili în ser înainte de orice infecție. Intrarea unui antigen în organism are ca rezultat selectarea unui singur tip de anticorpi care să i se potrivească. Se presupune că acest lucru a avut loc prin faptul că anumite celule fagocitează complexele imune și replică cumva structura anticorpului pentru a produce mai mulți anticorpi.
În 1957, David W. Talmage a emis ipoteza că antigenele se leagă de anticorpii de pe suprafața celulelor producătoare de anticorpi și „sunt selectate pentru multiplicare doar acele celule al căror produs sintetizat are afinitate pentru antigen”. Diferența esențială față de teoria lui Ehrlich era că se presupunea că fiecare celulă sintetizează un singur tip de anticorp. După legarea antigenului, celula proliferează, formând clone cu anticorpi identici.
Teoria selecției clonale a lui BurnetEdit
Mai târziu, în 1957, imunologul australian Frank Macfarlane Burnet a publicat o lucrare intitulată „A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection” (O modificare a teoriei lui Jerne de producere a anticorpilor folosind conceptul de selecție clonală) în destul de obscurul Australian Journal of Science. În această lucrare, Burnet a extins ideile lui Talmage și a numit teoria rezultată „teoria selecției clonale”. El a formalizat în continuare teoria în cartea sa din 1959, The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (Teoria selecției clonale a imunității dobândite). El a explicat memoria imunologică ca fiind clonarea a două tipuri de limfocite. O clonă acționează imediat pentru a combate infecția, în timp ce cealaltă clonă are o durată mai lungă, rămânând în sistemul imunitar pentru o perioadă lungă de timp și provocând imunitate la antigenul respectiv. Conform ipotezei lui Burnet, printre anticorpi se numără molecule care pot probabil să corespundă, cu diferite grade de precizie, tuturor sau aproape tuturor determinanților antigenici care apar în materialul biologic, alții decât cei caracteristici organismului însuși. Fiecare tip de model este un produs specific al unei clone de limfocite și este de esența ipotezei că fiecare celulă are automat la dispoziție pe suprafața sa situsuri reactive reprezentative echivalente cu cele ale globulinei pe care o produc. Atunci când un antigen pătrunde în sânge sau în fluidele tisulare, se presupune că se va atașa la suprafața oricărui limfocite purtător de situsuri reactive care corespund unuia dintre determinanții săi antigenici. Apoi, celula este activată și suferă o proliferare pentru a produce o varietate de descendenți. În acest fel, se inițiază o proliferare preferențială a tuturor clonelor ale căror situsuri reactive corespund determinanților antigenici de pe antigenele prezente în organism. Descendenții sunt capabili să elibereze activ anticorpi solubili și limfocite, aceleași funcții ca și formele parentale.
În 1958, Gustav Nossal și Joshua Lederberg au arătat că o celulă B produce întotdeauna un singur anticorp, aceasta fiind prima dovadă directă care susține teoria selecției clonale.
.