Asilul de nebuni din Carolina de Sud a fost autorizat prin legislația statului în 1821 și a fost al doilea spital de stat de acest fel (după cel din Virginia) care a fost autorizat. Clădirea sa originală, proiectată de Robert Mills și dotată cu cele mai recente inovații în ceea ce privește rezistența la foc și securitatea pacienților, a fost construită între 1822 și 1827. La început, spitalul a fost deschis doar pentru pacienții plătitori, costurile pacienților indigenți fiind facturate guvernului din regiunea din care proveneau. Admiterea a fost în cea mai mare parte limitată la albi, deși unii afro-americani (inclusiv sclavi) au fost admiși înainte de 1848, când admiterea lor a fost autorizată în mod oficial.
Instalațiile spitalului au fost mărite, în parte prin extinderea clădirii Mills, iar în parte prin construirea de noi clădiri în campus. În 1892, spitalul a deschis o școală de asistente medicale (care s-a închis în 1950), iar în 1896 și-a schimbat numele în Spitalul de stat pentru nebuni din Carolina de Sud. Campusul său fiind la capacitate maximă în 1910 (și, la fel ca multe astfel de unități la nivel național, subfinanțat, cu personal insuficient, iar pacienții săi nu erau bine îngrijiți), a fost deschis un al doilea campus pentru afro-americani la nord de Columbia. Cunoscut mai întâi sub numele de Spitalul de Stat Palmetto, apoi mai târziu numit Spitalul Crafts-Farrow, campusul său a servit timp de mulți ani ca unitate de îngrijire geriatrică, iar acum găzduiește mai multe divizii ale Departamentului de Sănătate Mintală, inclusiv Siguranța Publică, Formare și Cercetare, Tehnologia Informației, Servicii de Alimentație, Tipografie, etc.
Problemele continue legate de personal, finanțare și condițiile pacienților au persistat în secolul XX, iar statul a început tranziția asistenței de sănătate mintală în medii comunitare în 1920. Acțiunile juridice legate de îngrijirea și finanțarea pacienților în unitățile sale spitalicești în anii 1980 au dus la un efort mai concentrat de reducere a populației spitalicești. În 1996, cele două campusuri au fost consolidate, cu 410 paturi. Clădirile care nu mai sunt folosite pentru îngrijirea pacienților, au găzduit pentru o vreme birourile Departamentului de Stat pentru Sănătate Mintală. Clădirea istorică Mills a găzduit Departamentul de Sănătate & Controlul Mediului.
În timp ce Departamentul de Sănătate și Controlul Mediului ocupă încă complexul Mills-Jarrett, restul campusului a fost vândut sau este în curs de vânzare către un dezvoltator privat. Departamentul de Sănătate Mintală a încetat să mai folosească amplasamentul în decembrie 2015, când institutul pentru copii William S. Hall s-a mutat în alt campus. La 12 septembrie 2020, un incendiu a distrus o parte din clădirea centrală Babcock Building. Cu toate acestea, dezvoltatorii încă intenționează să meargă mai departe cu renovarea.
.