În stadii avansate, cancerul metastatic infiltrează ganglionii limfatici toracici, precum și mucoasa cavității toracice, cunoscută sub numele de pleură. Atunci când acest lucru se întâmplă, ciclul normal de secreție și absorbție a fluidelor este întrerupt, ceea ce duce la colectarea fluidelor și la comprimarea plămânilor. Lichidul, care este compus din proteine seroase, celule canceroase și celule imune limfoide și mieloide, este denumit efuziune pleurală malignă (EPM). Acumularea de lichid are ca rezultat simptome care variază de la tuse până la dispnee și hipoxie care pun viața în pericol, dar natura agresivă a tumorii este cea care face ca pacientul să sucombe în cele din urmă. Cancerele epiteliale reprezintă aproximativ 80% dintre pacienții care beneficiază de intervenții, iar speranța de viață variază între 3 și 12 luni . În ciuda faptului că incidența MPE în Statele Unite depășește 150.000 de cazuri pe an , și în ciuda faptului că a fost testată o gamă largă de abordări terapeutice sistemice și localizate, cea mai bună practică actuală se limitează la paliația prin drenaj . Suntem de părere că interacțiunile care au loc între celulele tumorale și cele imune în limitele spațiului pleural fac din acesta un incubator care promovează o tranziție de la epiteliu la mezenchimal (EMT) și apariția celor mai agresive celule neoplazice rezistente la medicamente. Acest comentariu pledează în favoarea unei abordări imunoterapeutice intrapleurale pentru pacienții cu MPE. Aprecierea noastră crescândă a mediului imunitar al spațiului pleural și a interacțiunii complexe dintre celulele tumorale și cele imune sugerează o abordare imunoterapeutică mai rațională pentru tratarea acestei afecțiuni.
Imunoterapie localizată
Conceptul de activare a sistemului imunitar în contextul unei malignități toracice datează din anii 1970, când cercetătorii au observat o îmbunătățire a supraviețuirii la pacienții cu empiem după rezecții pentru cancer pulmonar , justificând testele în mare parte nereușite ale Baccilus Calmette-Guérin (BCG) intrapleural și ale altor antigene bacteriene. A fost testată, de asemenea, instilarea directă a citokinelor recombinante interferon ɣ , interferon α2b și IL-2. IL-2 intrapleurală a fost bine tolerată în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). Mai mult, nivelurile de IL-2 administrate intrapleural au fost de 6000 de ori mai mari decât în plasmă , ceea ce indică faptul că IL-2 administrată local (greutatea formulei = 15,5 kDa) este sechestrată în spațiul pleural. Aceasta este o observație foarte importantă, deoarece este de așteptat ca și alte molecule biologice mari, cum ar fi anticorpii, să fie la fel de concentrate atunci când sunt administrate direct în pleură. Deși IL-2 intrapleurală a eliminat efuziunile la 28 din 31 de pacienți studiați , și s-au observat răspunsuri parțiale cu alte modalități de citokine, timpul median până la progresie a variat de la câteva zile la câteva luni . Astfel, instilarea de doze mari de citokine asociate Th1 a fost insuficientă prin ea însăși pentru a depăși mediul imunosupresor al spațiului pleural.
Utilizarea terapeutică a celulelor T infiltrate în pleură (PIT)
Un studiu clinic recent a descris utilizarea limfocitelor infiltrate în tumori (TIL) derivate din MPE și ascite maligne în combinație cu cisplatin . TIL derivate din efuzie au oferit o supraviețuire fără progresie mai lungă și o calitate mai bună a vieții decât cisplatinul singur. Combinația dintre imunoterapie și chimioterapie este oarecum contraintuitivă, deoarece mulți agenți citotoxici inhibă proliferarea celulară, un aspect important al imunității adaptative. Cu toate acestea, s-a demonstrat că celulele T reglatoare (Treg) sunt mai sensibile la chimioterapia combinată pe bază de platină decât celulele T CD4+ convenționale , oferind potențial o eliberare de la suprimarea mediată de Treg a imunității anti-tumorale. TIL derivate din efuziune au câteva avantaje importante față de TIL derivate din tumori primare sau biopsii de metastaze solide: Randamentul de celule T din MPE sau din ascită este cu câteva ordine de mărime mai mare decât din biopsii, astfel încât numărul de treceri necesare este mai mic, iar timpul de cultură este mai scurt; Celulele T pleurale din efuziunea malignă (PIT) reprezintă o secțiune transversală a tuturor TIL, în timp ce TIL derivate din tumori solide prezintă eterogenitate spațială și pot diferi în ceea ce privește funcția și specificitatea în funcție de localizarea biopsiei . Datorită abundenței lor, ar putea fi posibilă pregătirea PIT prin expunere ex vivo pe termen scurt la semnale de activare și reinstalarea lor fără expansiune. Celulele rezultate nu ar fi dependente de citokine, așa cum sunt TIL convenționale, și nu ar necesita administrarea de doze mari de IL-2 pentru supraviețuirea lor.
Inhibitori ai punctelor de control imunitar în MPE
PD-L1 este exprimat în mezoteliomul malign și în alte tumori maligne și, prin urmare, poate fi țintit de anticorpii anti-PD-L1. Celulele T din MPE NSCLC prezintă o expresie crescută a PD-1, TIM-3 și CTLA-4, în comparație cu controalele non-maligne , posibil din cauza nivelurilor ridicate de TGF-β din efuziune, secretate de macrofagele M2 asociate tumorii PD-L1+.
Cu privire la o terapie eficientă de imunoterapie localizată
Este din ce în ce mai clar că atât încercările convenționale cât și cele imunoterapeutice au eșuat în MPE, deoarece spațiul pleural este un mediu sechestrat în care celulele tumorale și celulele imune interacționează în beneficiul tumorii. În spațiul pleural se concentrează citokine și chemokine de vindecare a rănilor, iar interacțiunile juxtacrine ale tumorii, macrofagelor și celulelor mezoteliale sunt favorizate de proximitatea lor. Rezultatul este perpetuarea unui mediu de vindecare a rănilor în care efectorii celulelor T sunt suprimați sau uciși, iar macrofagele sunt canalizate către un program M2 care ajută la angiogeneză și metastaze, totul culminând cu promovarea unui fenotip tumoral EMT agresiv și invaziv.
Mediu sechestrat
Spațiul pleural reprezintă un mediu local sechestrat format din celule mezoteliale unite prin joncțiuni strânse . Produsele biologice proteice, cum ar fi IL-2, rămân foarte concentrate atunci când sunt administrate intrapleural, cu concentrații locale de mii de ori mai mari decât cea din plasmă . Mișcarea proteinelor din plasmă în pleură este, de asemenea, împiedicată, deși într-o măsură mai mică, iar raportul dintre efuziunea pleurală și concentrațiile proteinelor din plasmă este invers proporțional cu greutatea moleculară a acestora . Acest lucru este extrem de relevant pentru administrarea sistemică a anticorpilor terapeutici, care, în mod previzibil, nu ar trece cu ușurință în spațiul pleural, în cavitatea abdominală sau în spațiile interstițiale .
Secretomul pleural
Componenta seroasă fără celule a MPE conține o serie de citokine și chemokine . Majoritatea citokinelor secretate în MPE sunt de tip Th2 și includ IL-10 , VEGF și TGFβ , promovând și mai mult mediul de vindecare a rănilor în detrimentul unui răspuns efector anti-tumoral. Interesant este faptul că citokina pleiotropică IL-6 și componenta sa receptoare solubilă sIL-6Rα se numără printre cele mai abundente citokine din MPE . IL-6 este produsă de tumoră și, de asemenea, de celulele mezoteliale pleurale și de celulele stromale . IL-6 plus IL-10 stimulează expresia PD-L1 în celulele tumorale . Transducția semnalului IL-6 este mediată prin intermediul unui complex receptor format din IL-6Rα (CD126) și IL-6Rβ (CD130). IL-6Rβ este exprimat la nivel omniprezent, dar expresia IL-6Rα este limitată în principal la leucocite și hepatocite. În fiziologia normală, IL-6 mediază efecte sistemice puternice prin trans-semnalizare, care are loc atunci când IL-6 se leagă de IL-6Rα solubil și se complexează cu IL-6Rβ legat de membrană. S-a demonstrat că trans-semnalizarea IL-6 promovează comportamentul tumoral agresiv și progresia în ascita malignă a cancerului ovarian și în efuziunile pleurale ale cancerului de sân , și promovează EMT în cancerul pulmonar fără celule mici , ceea ce o face o țintă terapeutică atractivă. Tocilizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva IL-6Rα, este licențiat pentru tratamentul artritei reumatoide și a fost utilizat experimental pentru a trata cașexia asociată cancerului și sindromul de eliberare de citokine . Administrarea intrapleurală poate avea efecte profunde asupra polarizării mediului imunitar pleural cu efecte sistemice minime.
Interacțiuni juxtacrine
Proximitatea și concentrația mare de celule T, macrofage, celule mezoteliale și tumori în spațiul pleural favorizează contactul celulă-celulă și semnalizarea juxtacrină. Exemplele includ promovarea EMT prin legarea CD90 și EphA4 de pe tumoră la CD11b și, respectiv, Ephrin pe macrofage . În mod similar, PD-L1 și PD-L2 exprimate pe macrofagele tumorale și pleurale se leagă de PD-1 pe celulele T, promovând anergia, dezvoltarea celulelor T reglatoare induse (iTregs) și apoptoza . Alți liganzi exprimați pe tumora pleurală, cum ar fi CEACAM1, care se leagă de TIM-3, pot interacționa cu receptorii de control imunitar exprimați pe PIT. MPE, care sunt drenate în mod obișnuit din punct de vedere terapeutic, oferă o fereastră unică în interacțiunile care sunt mai greu de observat în alte contexte metastatice.
.