Farmacologie: Farmacodinamică: Substanța activă latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului FP al prostaglandinei care reduce PIO prin creșterea debitului de umoare apoasă, în principal pe cale uveosclerală și, de asemenea, prin plasa trabeculară. Reducerea presiunii intraoculare la om începe la aproximativ trei-patru ore după administrare și efectul maxim este atins după opt până la douăsprezece ore. Reducerea presiunii se menține timp de cel puțin 24 de ore.
Studiile clinice au arătat că latanoprostul nu are un efect semnificativ asupra producției de umoare apoasă. Nu s-a constatat că latanoprostul are vreun efect asupra barierei hemato-acvatice.
Latanoprostul nu a indus scurgeri de fluoresceină în segmentul posterior al ochilor umani pseudofakici în timpul tratamentului pe termen scurt.
Nu s-a constatat că latanoprostul în doze clinice are efecte farmacologice semnificative asupra sistemului cardiovascular sau respirator.
Populația pediatrică: Eficacitatea latanoprostului la pacienții pediatrici cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu clinic dublu-mascat, cu durata de 12 săptămâni, al latanoprostului comparativ cu timololul la 107 pacienți diagnosticați cu hipertensiune oculară și glaucom pediatric. Nou-născuții trebuiau să aibă o vârstă gestațională de cel puțin 36 de săptămâni. Pacienții au primit fie latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie timolol 0,5% (sau opțional 0,25% pentru subiecții cu vârsta mai mică de 3 ani) de două ori pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost reducerea medie a PIO față de valoarea inițială în Săptămâna 12 a studiului. Reducerile medii ale PIO în grupurile cu latanoprost și timolol au fost similare. La toate grupele de vârstă studiate (de la 0 la <3 ani, de la 3 la <12 ani și de la 12 la 18 ani), reducerea medie a PIO la Săptămâna 12 în grupul latanoprost a fost similară cu cea din grupul timolol. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea în grupa de vârstă de la 0 la <3 ani s-au bazat pe numai 13 pacienți pentru latanoprost și nu a fost evidențiată nicio eficacitate relevantă de la cei 4 pacienți reprezentând grupa de vârstă de la 0 la <1 an în studiul clinic pediatric. Nu sunt disponibile date pentru copiii prematuri (cu vârsta gestațională mai mică de 36 de săptămâni).
Reducerile de IOP în rândul subiecților din subgrupul glaucom congenital/infantil primar (PCG) au fost similare între grupul cu latanoprost și grupul cu timolol. Subgrupul non-PCG (de exemplu, glaucom juvenil cu unghi deschis, glaucom afacic) a prezentat rezultate similare subgrupului PCG.
Efectul asupra PIO a fost observat după prima săptămână de tratament și a fost menținut pe toată perioada de 12 săptămâni de studiu, ca și la adulți (vezi tabelul 1).
Click pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
Farmacocinetică: Absorbție: Latanoprostul este absorbit prin cornee, unde promedicamentul ester izopropilic este hidrolizat la forma acidă pentru a deveni biologic activ. Studiile efectuate la om indică faptul că concentrația maximă în umoarea apoasă este atinsă la aproximativ două ore după administrarea topică
Distribuție: Volumul de distribuție la om este de 0,16 ± 0,02 L/kg. Acidul de latanoprost poate fi măsurat în umoarea apoasă în primele patru ore, iar în plasmă numai în prima oră după administrarea locală.
Metabolism: Latanoprostul, un promedicament de ester izopropilic, este hidrolizat de esterazele din cornee în acidul biologic activ. Acidul activ al latanoprostului care ajunge în circulația sistemică este metabolizat în principal de către ficat la metaboliții 1,2-dinor și 1,2,3,4-tetranor prin β-oxidarea acizilor grași.
Excreție: Eliminarea acidului de latanoprost din plasma umană este rapidă (t½ =17 min) atât după administrarea intravenoasă, cât și după administrarea topică. Clearance-ul sistemic este de aproximativ 7 ml/min/kg. În urma β-oxidării hepatice, metaboliții sunt eliminați în principal prin rinichi. Aproximativ 88% și 98% din doza administrată se recuperează în urină după administrarea topică și, respectiv, intravenoasă.
Populația pediatrică: Un studiu farmacocinetic deschis privind concentrațiile plasmatice ale acidului latanoprost a fost efectuat la 22 adulți și 25 de pacienți pediatrici (de la naștere până la <18 ani) cu hipertensiune oculară și glaucom. Toate grupele de vârstă au fost tratate cu latanoprost 0,005%, câte o picătură pe zi în fiecare ochi, timp de minimum 2 săptămâni. Expunerea sistemică la acidul latanoprost a fost de aproximativ de 2 ori mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 și <12 ani și de 6 ori mai mare la copiii cu vârsta <3 ani, comparativ cu adulții, dar a fost menținută o marjă largă de siguranță pentru efectele adverse sistemice (vezi punctul Supradozaj). Timpul mediu pentru atingerea concentrației plasmatice maxime a fost de 5 minute după administrarea dozei la toate grupele de vârstă. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică de eliminare a fost scurt (<20 de minute), similar pentru pacienții pediatrici și adulți, și nu a dus la acumularea acidului latanoprost în circulația sistemică în condiții de echilibru.
Toxicologie: Date preclinice de siguranță: Efecte sistemice/oculare: Toxicitatea oculară, precum și cea sistemică a latanoprostului a fost investigată la mai multe specii de animale. În general, latanoprostul este bine tolerat, cu o marjă de siguranță între doza clinică oculară și toxicitatea sistemică de cel puțin 1000 de ori. S-a demonstrat că doze mari de latanoprost, de aproximativ 100 de ori doza clinică/kg greutate corporală, administrate intravenos la maimuțe neanesteziate, cresc frecvența respiratorie, reflectând probabil bronhoconstricția de scurtă durată. La maimuțe, latanoprostul a fost perfuzat intravenos în doze de până la 500 mcg/kg fără efecte majore asupra sistemului cardiovascular. În studiile pe animale, nu s-a constatat că latanoprostul are proprietăți sensibilizante.
La nivelul ochiului, nu au fost detectate efecte toxice cu doze de până la 100 micrograme/ochi/zi la iepuri sau maimuțe (doza clinică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi/zi). Latanoprostul nu are efecte sau are efecte neglijabile asupra circulației sanguine intraoculare atunci când este utilizat la doza clinică și a fost studiat la maimuțe.
În studiile de toxicitate oculară cronică, s-a demonstrat, de asemenea, că administrarea de latanoprost 6 micrograme/oclu/zi/zi induce creșterea fisurii palpebrale. Acest efect este reversibil și apare la doze peste nivelul dozei clinice. Efectul nu a fost observat la om.
Carcinogeneză: Studiile de carcinogenitate la șoareci și șobolani au fost negative.
Mutageneză: Latanoprostul a fost găsit negativ în testele de mutație inversă în bacterii, mutație genetică în limfomul de șoarece și testul micronucleului de șoarece. Aberații cromozomiale au fost observate in vitro cu limfocite umane. Efecte similare au fost observate cu prostaglandina F2α, o prostaglandină naturală, și indică faptul că acesta este un efect de clasă.
Studiile suplimentare de mutagenitate privind sinteza neprogramată de ADN in vitro/in vivo la șobolani au fost negative și indică faptul că latanoprostul nu are putere mutagena.
Împiedicarea fertilității: Nu s-a constatat că latanoprostul are vreun efect asupra fertilității masculine sau feminine în studiile pe animale. În studiul de embriotoxicitate la șobolani, nu a fost observată nicio embriotoxicitate la doze intravenoase (5, 50 și 250 micrograme/kg/zi) de latanoprost. Cu toate acestea, latanoprostul a indus efecte embrioletale la iepuri la doze de 5 micrograme/kg/zi și peste. S-a demonstrat că latanoprostul provoacă toxicitate embriofetală la iepuri, caracterizată prin creșterea incidenței resorbției tardive și a avortului și reducerea greutății fetale atunci când este administrat în doze intravenoase de aproximativ 100 de ori mai mari decât doza umană.
Teratogeneză: Nu a fost detectat niciun potențial teratogen.
.