Free Press

Klinisk diagnos

De vanligaste kliniska manifestationerna av ARVC består av ventrikulära arytmier med morfologi av vänster grenblock (LBBB), depolarisations-/repolarisationsförändringar i EKG som oftast är lokaliserade till höger prekordialledningar, samt global och/eller regional dysfunktion och strukturella förändringar i höger kammare.1-6Patienter med en klinisk diagnos av ARVC baserad på typiska fynd, t.ex. höger prekordiala EKG-förändringar, högerkammararytmier och strukturella och funktionella avvikelser i höger kammare, representerar dock bara en ytterlighet av sjukdomsspektrumet. Ett antal fall uppmärksammas inte eftersom de är asymtomatiska fram till den första presentationen med hjärtstillestånd eller är svåra att diagnostisera med konventionella icke-invasiva metoder. I detta avseende visade en prospektiv undersökning av plötslig död bland unga i Venetoregionen i Italien att nästan 20 % av dödsfallen bland unga människor och idrottsmän orsakades av dold ARVC. I den andra änden av spektrumet finns patienter hos vilka diagnosen ARVC inte erkändes när symtomen började, som senare uppvisar kongestiv hjärtsvikt med eller utan ventrikulära arytmier och som ofta felaktigt diagnostiseras som dilaterad kardiomyopati4 .

Standardiserade diagnostiska kriterier har föreslagits av studiegruppen för ARVC i arbetsgruppen för myokardiella och perikardiella sjukdomar inom European Society of Cardiology och av det vetenskapliga rådet för kardiomyopatier inom International Society and Federation of Cardiology.6 Arbetsgruppen inrättades eftersom man insåg att diagnosen ARVC kan vara svår på grund av flera problem med specificiteten hos EKG-avvikelserna, de olika potentiella etiologierna för ventrikulära arytmier med en LBBB-morfologi, med bedömningen av högerkammarens struktur och funktion och med tolkningen av resultaten av endomyokardialbiopsi. Enligt arbetsgruppens riktlinjer baseras diagnosen ARVC på förekomsten av större och mindre kriterier som omfattar genetiska, elektrokardiografiska, arytmiska, morfofunktionella och histopatologiska faktorer (tabell 1). På grundval av denna klassificering skulle diagnosen ARVC uppfyllas om det finns två huvudkriterier eller ett huvudkriterium plus två mindre kriterier eller fyra mindre kriterier från olika grupper. Även om dessa riktlinjer utgör ett användbart kliniskt tillvägagångssätt för ARVC-diagnostik, kräver en optimal bedömning av diagnostiska kriterier en prospektiv utvärdering från en stor patientpopulation.

Genetik

En familjär bakgrund har påvisats hos nästan 50 % av ARVC-fallen, med ett autosomalt dominant arvsmönster.57 De inblandade generna och de molekylära defekter som orsakar sjukdomen är fortfarande okända. Hittills har dock sju ARVC-loci identifierats, varav två ligger i nära anslutning till kromosom 14 (14q23-q24 och 14q12-q22),8 och de övriga på kromosom 1 (1q42-q43), kromosom 2 (2q32.1-q32.2), kromosom 3 (3p23) och kromosom 10 (p12-p14). En autosomalt recessiv variant av ARVC som är förknippad med palmoplantär keratos och ulligt hår (så kallad ”Naxos sjukdom”) har kartlagts på kromosom 17. Gener som kodar för aktinin och keratin har betraktats som potentiella kandidater för den dominanta respektive recessiva varianten av ARVC. Det är värt att notera att i Padua-erfarenheten visade cirka 50 % av ARVC-familjerna som genomgick klinisk och genetisk screening ingen koppling till någon av de kända kromosomala loci. Därför kan man anta att det finns ytterligare genetisk heterogenitet. Även om en preklinisk diagnos av ARVC genom DNA-karakterisering är motiverad, finns det för närvarande inget genetiskt test för screening.

Depolarisations-/repolarisationsavvikelser

ECG-avvikelser upptäcks hos upp till 90 % av ARVC-patienterna.5 Den vanligaste avvikelsen består av T-vågsinversion i de prekordiala avledningarna som utforskar den högra ventrikeln (V1-V3) (figur 2). Inversion av T-vågor är ofta associerad med en lätt ST-segmenthöjning (< 0,1 mV). Dessa repolariseringsförändringar är inte specifika och betraktas endast som mindre viktiga diagnostiska kriterier eftersom de kan vara en normal variant hos kvinnor och hos barn under 12 år, eller kan vara sekundära till ett högra grenblock, antingen isolerat eller i samband med en medfödd hjärtsjukdom som står för en överbelastning av höger kammare.

Det breda spektrumet av EKG-avvikelser som återspeglar en fördröjd högerkammaraktivering innefattar fullständigt eller ofullständigt högra grenblock, förlängning av den högra prekordiala QRS-durationen och postexciterande epsilonvågor – det vill säga potentialer med liten amplitud som uppträder efter QRS-komplexet i början av ST-segmentet. Korrelation mellan yt-EKG och epikardiell kartläggning har visat att dessa EKG-förändringar återspeglar en intraventrikulär myokardiell defekt (”parietalblock”) snarare än en specialiserad ledningsdefekt i ledningssystemet (”septalblock”).9 Både höger prekordial QRS-förlängning och epsilonvågor anses vara viktiga diagnostiska kriterier. Lokaliserad förlängning av QRS-komplexet i V1-V3 till mer än 110 ms är en relativt känslig och specifik diagnostisk markör; den står främst för QT-spridningen över de 12 avledningarna som har rapporterats ha ett samband med risken för plötslig död. Epsilonvågor är ovanliga på standard-EKG med 12 ledningar men kan upptäckas hos över 30 % av ARVC-patienterna i form av sena potentialer med hjälp av högupplöst EKG och signalmedelningstekniker. Sena potentialer är fragmenterade potentialer med låg amplitud i QRS-komplexets slutdel. De återspeglar områden med långsam intraventrikulär ledning som kan predisponera för ventrikulära arytmier. Det underliggande substratet består av öar av överlevande myokardium som är genomsyrat av fett- och fibervävnad, vilket förklarar fragmenteringen av den elektriska aktiveringen av det ventrikulära myokardiet. Vid ARVC är sena potentialer inte specifika för återinträdande ventrikulära arytmier och korrelerar bättre med utbredningen av den högra ventrikulära involveringen och med sjukdomsutvecklingen över tiden. Nyligen har man rapporterat ett samband mellan sena potentialer, mängden fibrös vävnad av ersättningstyp och graden av dysfunktion i höger kammare. Mindre vanliga EKG-avvikelser inkluderar P-vågor som överstiger 2,5 mV i amplitud, QRS-komplex med låg spänning i perifera avledningar och T-vågsinversion i de inferiöra avledningarna.

Ventrikulära arytmier

Och även om det finns en del asymptomatiska ARVC-patienter som känns igen av en slump eller i samband med en familjescreening, är den vanligaste kliniska presentationen av sjukdomen som symtomatiska ventrikulära arytmier av högra kammarursprung, som karaktäriserande nog uppträder under träning. Relaterade symtom är hjärtklappning, presynkope och synkope. Ventrikulära arytmier varierar från isolerade för tidiga ventrikelslag (fig. 2) till ihållande ventrikulär takykardi (VT) med en LBBB-morfologi eller ventrikelflimmer (VF) som leder till plötsligt hjärtstillestånd. QRS-morfologin och den genomsnittliga QRS-axeln under VT återspeglar ursprungsplatsen: en LBBB med inferior axel tyder på höger ventrikels utflödeskanal, medan en LBBB med superior axel tyder på höger ventrikels undervägg. Det är inte ovanligt att patienter med avancerad ARVC uppvisar flera morfologier av VT, vilket tyder på flera högra ventrikulära arytmogena foci. VTs med LBBB-mönster är inte specifika för ARVC.

I närvaro av högerkammartakykardi bör följande strukturella hjärtsjukdomar som kännetecknas av högerkammarpåverkan uteslutas innan man överväger diagnosen ARVC: Medfödda hjärtsjukdomar, t.ex. reparerad fallot-tetralogi, Ebstein-anomali, förmaksseptumdefekt och partiell avvikande venös retur, förvärvade sjukdomar som trikuspidalklaffsjukdom, pulmonell hypertoni och högerkammarinfarkt, samt återinträde i buntgrenarna vid dilaterad kardiomyopati. När underliggande strukturell högerkammarsjukdom har uteslutits bör differentialdiagnosen omfatta en Mahaim-preexciterad atrioventrikulär re-entrytakykardi eller en idiopatisk högerkammarutflödestakykardi. Det är ofta svårt att skilja ARVC från det sistnämnda tillståndet, som vanligtvis är godartat och icke-familiärt. Det är fortfarande omdiskuterat om högerkammarens utflödesvägstakykardi utgör en mindre form av ARVC, vilket antyds av de strukturella avvikelser i högerkammaren som ofta upptäcks med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT).

Den verkliga incidensen av VF som leder till plötsligt hjärtstillestånd hos patienter med ARVC förblir okänd, eftersom många fall upptäcks först vid obduktion efter döden. VF är relativt sällsynt hos patienter med känd ARVC som genomgår medicinsk behandling av symtomatisk ventrikulär takykardi, även om vissa fall av snabb, hemodynamiskt instabil eller långvarig VT kan urarta till VF. Å andra sidan är plötslig VF den mest sannolika mekanismen för ögonblicklig plötslig död hos tidigare symtomfria ungdomar och idrottsmän med dold ARVC10 . Huruvida VF i denna undergrupp av patienter är relaterad till en akut fas av sjukdomsprogressionen, antingen på grund av myocytnekros-apoptos eller inflammation, återstår att fastställa.

Bildtagning av morfofunktionella avvikelser i höger kammare

Demonstration av morfofunktionella avvikelser i höger kammare med hjälp av ekokardiografi, angiografi och MRT är ett viktigt kriterium för att diagnostisera ARVC.5 Funktionella och strukturella avvikelser består av global högerkammardilatation med eller utan minskning av ejektionsfraktionen och vänsterkammarinvolvering, segmentell högerkammardilatation med eller utan dyskinesi (aneurysm och utbuktningar) och väggrörelseavvikelser som ipo-akinesi eller dyskinesi.

Alla avbildningstekniker är förknippade med betydande begränsningar i den diagnostiska noggrannheten för att upptäcka högerkammarförändringar. Angiografi av höger ventrikel betraktas vanligen som den gyllene standarden för diagnos av ARVC. Angiografiska bevis på akinetiska eller dyskinetiska utbuktningar lokaliserade i infundibulära, apikala och subtricuspidala regioner har en hög diagnostisk specificitet (över 90 %).11 Stora områden med dilatationsakinesi med en oregelbunden och ”mamillerad” aspekt, som oftast involverar den nedre delen av högerkammarväggen, är också signifikant förknippade med diagnosen ARVC. Betydande interobservatörsvariabilitet när det gäller den visuella bedömningen av avvikelser i högerkammarens väggrörelse med hjälp av kontrastangiografi har dock rapporterats.

Vid jämförelse med angiografi av högerkammarens väggrörelse är ekokardiografi en icke-invasiv och allmänt använd teknik, och representerar den första linjens bilddiagnostiska metod vid utvärdering av patienter med misstänkt ARVC eller vid screening av familjemedlemmar. Ekokardiografi möjliggör också seriella undersökningar som syftar till att bedöma sjukdomsprogressionen under uppföljningen av drabbade patienter. Ekokardiografi är dessutom en tillförlitlig teknik för differentialdiagnostik av ARVC genom att enkelt utesluta andra sjukdomar i höger kammare, t.ex. Ebstein-anomali, förmaksseptumdefekt osv. Förutom en visuell bedömning av väggrörelser och strukturella avvikelser är en kvantitativ ekokardiografisk utvärdering av höger kammare, inklusive mätningar av de diastoliska slutdiastoliska dimensionerna (inlopp, utlopp och medelkammarkropp), väggtjocklek, volym och funktion, obligatorisk för att öka den diagnostiska precisionen. Vid förekomst av de typiska ekokardiografiska egenskaperna kan kontrastangiografi eller MRT undvikas, medan gränsvärden eller till synes normala fynd hos patienter med misstänkt sjukdom kräver ytterligare undersökningar.

MRT är en attraktiv avbildningsmetod eftersom den är icke-invasiv och har den unika förmågan att karakterisera vävnad, särskilt genom att skilja fett från muskler.12 Nyligen genomförda studier har visat på flera begränsningar och en hög grad av interobservatörsvariabilitet i MRT-bedömningen av gallring av den fria väggen och fettavlagring, som är de mest karakteristiska strukturella förändringarna (fig 3). Den fria väggen i höger kammare är endast 4-5 mm tjock och rörelseartefakter resulterar ofta i otillräcklig kvalitet/spektral upplösning för att kvantifiera högerkammarväggens tjocklek på ett korrekt sätt. Den normala förekomsten av epikardiellt och perikardiellt fett gör det också svårt att identifiera verkligt intramyokardiellt fett. Vissa områden, t.ex. den subtricuspidala regionen, är svåra att skilja från den atrioventrikulära sulcus som är rik på fett. På senare tid har man lagt tonvikten på funktionella metoder, t.ex. uppskattning av volymen i höger kammare med Cine MRI. Detta tillvägagångssätt möjliggör också en noggrann bedömning av avvikelser i högerkammarens väggrörelse och fokala områden med dilatation med eller utan dyskinesi. Sammanfattningsvis kan man konstatera att även om MRT är en lovande teknik för att beskriva högerkammarens anatomi och funktion samt för att karakterisera sammansättningen av högerkammarväggen, måste dess diagnostiska sensitivitet och specificitet fortfarande definieras, eftersom kvaliteten på de bilder som detekteras för närvarande till stor del är föremål för individuell tolkning.

Radionuklidangiografi är också en noggrann icke-invasiv avbildningsteknik för upptäckt av global högerkammardysfunktion och regionala väggrörelseavvikelser; dess diagnostiska överensstämmelse med högerkammarangiografi är nästan 90 %.

Diagnosen av ARVC i tidiga stadier eller i dess dolda varianter förblir en klinisk utmaning med alla avbildningsmetoder. Även om dessa tekniker verkar vara exakta när det gäller att upptäcka strukturella och funktionella avvikelser i höger kammare vid uppenbara former av ARVC, är de mindre känsliga när det gäller att upptäcka subtila lesioner.

Endomyokardiell biopsi

En definitiv diagnos av ARVC bygger på histologisk påvisande av att högerkammarmuskelns myokard i full tjocklek har ersatts av fett- eller fibrösa vävnader vid postmortalundersökning. Transvenös endomyokardiell biopsi har potential för en ”in vivo”-demonstration av typisk fibrös ersättning av högerkammarmuskel och kan öka noggrannheten för den kliniska diagnosen av ARVC, även om den har flera diagnostiska begränsningar. Känsligheten för endomyokardiell biopsi är låg på grund av ARVC-skadornas segmentella karaktär och för att proverna av säkerhetsskäl vanligen tas från septum, en region som sällan är drabbad av sjukdomen. Å andra sidan är det svårt att skilja ARVC från andra orsaker till fettinfiltration i högerkammarens myokard. Hos friska personer, särskilt äldre personer, finns det en normal mängd subepikardiell fettvävnad som återspeglar den fysiologiska processen med progressiv involution av höger kammare. Patologiska tillstånd som har förknippats med fettinfiltration är bland annat kronisk alkoholkonsumtion och ärftliga myopatier som Duschenne/Backer muskeldystrofi. Å andra sidan kan fibros observeras i många kardiomyopatiska och icke-kardiomyopatiska tillstånd. Histomorfometriska kriterier har utvecklats för att öka specificiteten i den histopatologiska diagnosen av ARVC vid endomyokardiell biopsi. En procentsats av fett > 3 % och av fibrös vävnad > 40 % med mängder av myocyter < 45 % ansågs vara en tydlig diagnostisk gräns mellan ARVC och normala hjärtan eller dilaterad kardiomyopati.13 Även om biopsi inte kan rekommenderas rutinmässigt utgör den en histologisk validering av de kliniska fynden och kan förbättra den diagnostiska noggrannheten genom att utesluta andra kardiomyopati- eller myokardittillstånd, både idiopatiska och specifika.