Free Press

I. Transplantation Hjärtans avstötning: Vad varje läkare behöver veta.

Som för alla transplanterade fasta organ utsätts hjärtallotransplantatet för immunmedierad avstötning eftersom mottagarens immunsystem känner igen donatorhjärtat som främmande vävnad. Det finns två generiska typer av avstötning: cellulär avstötning (den vanligaste typen) och antikroppsmedierad avstötning.

Cellulär avstötning förekommer hos 20-40 % av patienterna under de första sex posttransplantationsmånaderna och sporadiskt därefter. Det är den typ av sen avstötning som ofta ses i samband med avsiktligt låga nivåer av immunosuppressiva läkemedel eller efter perioder då patienten inte följer läkemedelsregimen, en situation som kan ses i samband med depression, ofta hos tonåriga patienter.

Det är en övervägande T-cellsmedierad process och är förknippad med infiltration av mononukleära celler och nekros av hjärtmyocyter vid endomyokardiell biopsi, vilket är ”guldstandarden” för att diagnostisera cellulär avstötning. Den kan vara förknippad med vänsterkammardysfunktion antingen i form av diastolisk stelhet eller systolisk svikt med en minskning av LV-ejektionsfraktionen och därmed utveckling av typiska tecken och symtom på hjärtsvikt.

Akut antikroppsmedierad avstötning har erkänts som en verklig entitet under de senaste åren. Den medieras av mottagarens utveckling av antikroppar, ofta riktade mot donatorns HLA-antigen, och leder ofta till samma kliniska konsekvenser som cellulär avstötning. Det är också förknippat med senare utveckling av kardiell allotransplantationsvaskulopati (CAV)

II. Diagnostisk bekräftelse: Det finns inga ofelbara kliniska kriterier för att bekräfta denna diagnos. En patient med hjärttransplantation som uppvisar tecken och symtom på hjärtsvikt bör anses ha akut avstötning tills motsatsen är bevisad.

A. Historia Del I: Mönsterigenkänning:

I de tidiga faserna av hjärtavstötning kan symtomen vara vaga och ospecifika och omfatta trötthet och illamående eller illamående. Senare kommer den hjärttransplanterade patienten med akut avstötning vanligtvis att ha symtom som kan hänföras till och är typiska för utvecklingen av hjärtsvikt, inklusive dyspné vid ansträngning, ortopné, paroxysmal nattlig dyspné och ödem.

Symtomen kan framför allt omfatta obehag i höger övre kvadrant i buken, vilket beror på att leverkapseln sträcks ut till följd av förhöjt centralt venöst tryck. En patient uppger ofta att han börjar känna sig ungefär som före transplantationen.

Avstötning är ibland förknippad med förmaksarytmier och patienterna bör tillfrågas om förekomsten av hjärtklappning eller yrsel och bör läggas in på en övervakad säng om de läggs in på sjukhus. Arytmier är inte diagnostiska för avstötning, men bör öka misstanken om att det förekommer.

Fysiska tecken är vanligen de som är förenliga med hjärtsvikt hos vilken patient som helst (dvs. lungrhaleffekter, utspända halsvener, förstorad/spänd lever, perifert ödem). Utvecklingen av ett blodtryck som är lägre än normalt för patienten (utan en uppenbar orsak som t.ex. dehydrering) är ett särskilt illavarslande tecken. Tachykardi i vila, vanligen i intervallet 90-110, är normalt för det transplanterade hjärtat, men markanta ökningar från baslinjen har samma olycksbådande betydelse som ett lägre blodtryck.

B. Historik del 2: Prevalens:

Som nämnts ovan inträffar akut cellulär avstötning hos 20-40 % av hjärttransplantationsmottagarna under de första sex posttransplantationsmånaderna. Det är något vanligare hos kvinnliga mottagare och står för cirka 12 % av dödsfallen under det första postoperativa året. Cellulär avstötning kan vara en följd av att man inte följer sin medicinering, en situation som är vanligast hos ungdomar.

Förekomsten av akut antikroppsmedierad avstötning är mindre klar, men den är mycket vanligare hos patienter som var ”sensibiliserade” för HLA-antigener före transplantationen. Sådana patienter inkluderar de som hade utsatts för transfusioner, ofta i samband med tidigare hjärtkirurgi, och även multiparösa kvinnor. Det finns vissa bevis för att det kan förekomma efter sensibiliseringshändelser efter transplantation, såsom transfusioner eller till och med vaccinationer.

C. Historik del 3: Konkurrerande diagnoser som kan efterlikna avstötning av transplanterat hjärta.

Andra orsaker till hjärtsvikt måste övervägas hos den posttransplanterade patienten. Förekomsten av en perikardutgjutning, som är särskilt vanlig tidigt postoperativt, kan leda till perikardtamponad och de flesta av de tecken och symtom som nämns ovan.

Senare efter transplantationen kan utvecklingen av allotransplantationsvaskulopati leda till systolisk eller diastolisk dysfunktion i vänster ventrikel (LV) och/eller höger ventrikel (RV). På grund av hjärtats denerverade status kan transplantationspatienter inte uppleva den subjektiva känslan av angina pectoris, så avsaknad av bröstsmärta utesluter inte denna diagnos. Ibland kan infektiösa komplikationer, såsom cytomegalovirus (CMV) och bakteriell sepsis, leda till myokardinflammation och dysfunktion och är ett annat diagnostiskt övervägande.

D. Fysiska undersökningsfynd.

Fysiska undersökningsfynd vid avstötning av allotransplantat från hjärtat är samma som vid hjärtsvikt. Blodtrycket kan vara lägre än normalt och pulsen högre än normalt för patienten. Feber är ovanligt. I allvarliga fall kan det finnas tecken på låg hjärtminutvolym såsom mental obtundation och kalla, kladdiga extremiteter.

E. Vilka diagnostiska undersökningar bör utföras?

Flera laboratorieundersökningar och en avbildande undersökning bör övervägas för att hjälpa till att bekräfta diagnosen.

Vilka laboratorieundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

1a. ”Guldstandard”

Det diagnostiska testet ”guldstandard” för avstötning av hjärtallogentransplantat är endomyokardialbiopsi. Detta invasiva förfarande utförs vanligen i ett erfaret hjärtkateteriseringslaboratorium och använder vanligen fluoroskopi och använder den högra inre jugularmetoden med ett specialiserat bioptominstrument för att hämta tre eller fyra prover av myokardiet från den högra ventrikelseptumet.

Detta förfarande är ganska säkert i erfarna händer och är förknippat med endast sällsynta komplikationer. Det finns en internationellt standardiserad patologiskt graderingsskala för den histologiska allvarlighetsgraden av akut kardiell avstötning.

Proverna bör tolkas av en erfaren hjärtpatolog som är bekant med att använda denna graderingsskala. Om antikroppsmedierad avstötning misstänks bör immunohistokemi och serologisk analys för förekomst och titrar av donatorspecifika antikroppar erhållas.

1b. Möjliga alternativ.

Under de senaste åren har man utvecklat ett möjligt icke-invasivt alternativ till endomyokardialbiopsi med potential att screena lågriskpatienter som är fria från avstötning. Det bygger på ett blodprov (kallat Allomap) som analyserar perifera blodleukocyter och har ett rimligt negativt prediktivt värde. Det har dock inte korrelerats med antikroppsmedierad avstötning och är lika dyrt som en biopsi. Nyare och uppmuntrande metoder som undersöks är bl.a. blodanalyser för cirkulerande donator-DNA.

Vilka bildundersökningar (om några) bör beställas för att hjälpa till att fastställa diagnosen? Hur ska resultaten tolkas?

Det finns inga röntgenundersökningar som är till hjälp för att fastställa diagnosen hjärtavstötning. Det transtorakala ekokardiogrammet är mest användbart för att utesluta perikardutgjutning och för att bedöma den systoliska funktionen, och är vanligtvis det första diagnostiska testet som utförs.

Mängden minskning av den systoliska funktionen korrelerar med hur brådskande situationen är och nedgångar på >10 % i ejektionsfraktion bör leda till utförande av en endomyokardiell biopsi i avsaknad av andra uppenbara orsaker, t.ex. ischemi eller sepsis.

Ett 12-ledarelektrokardiogram är också viktigt för att bedöma om det finns förändringar som tyder på alternativa diagnoser, t.ex. ischemi eller infarkt. Avstötning kan förknippas med en generaliserad minskning av EKG-spänningen i avsaknad av perikardutgjutning, men det finns egentligen inga patognomiska EKG-tecken på avstötning i övrigt. Avstötning åtföljs ibland av förmaksarytmier, särskilt i den tidiga postoperativa perioden, men de är inte tillförlitliga indikatorer.

III. Behandling.

Behandlingen av akut avstötning av hjärtallogentransplantat innebär generellt sett en förstärkning av immunosuppressionen; intensiteten av den förstärkning som används väljs utifrån avstötningsepisodens kliniska eller histologiska allvarlighetsgrad. Både cellulär och antikroppsmedierad avstötning behandlas med högdos kortikosteroider, vanligen 500 till 1 000 mg metylprednisolon intravenöst dagligen i tre dagar. Vid lindriga episoder, särskilt hos långtidspatienter, kan återupptagande av oralt prednison med 1 mg/kg/dag i 3 dagar med efterföljande nedtrappning användas på ett säkert sätt.

Akut cellulär eller antikroppsmedierad avstötning i samband med något tecken på hemodynamisk kompromiss kräver vanligtvis ytterligare behandling utöver kortikosteroider och denna hantering bör användas när så är möjligt av läkare och på ett center med erfarenhet av vård av transplantatmottagare. Det vanligaste nästa medel som används är kaninantithymocytglobulin (rATG), ett polyklonalt antikroppspreparat som riktar sig mot alla T-celler. Det ges som en intravenös infusion på 1,5 mg/kg (upp till 125 mg) dagligen i 3 dagar.

Akut antikroppsmedierad avstötning kan behandlas med enbart kortikosteroider när den är lindrig. ATG används vanligen, enligt ovan, vid hemodynamisk instabilitet. Därefter rekommenderas att patienten genomgår plasmaferes för att avlägsna de cirkulerande antikroppar som medierar avstötningen.

Plasmaferes kräver insättning av en central venkateter och ett plasmavolymutbyte utförs dagligen eller varannan dag under minst fem behandlingar. Patienter med hemodynamisk instabilitet, allvarlig transplantatdysfunktion eller höga titrar av donatorspecifika antikroppar kan kräva intensivare initial behandling (dvs. daglig plasmaferes) och längre behandlingstid.

En kur med plasmaferes bör omedelbart följas av infusion av intravenöst immunoglobulin (IVIG) för att undvika att antikroppsnivåerna återkommer. Detta ges som en infusion på 2 g/kg (högst 140 g), uppdelat på 2 på varandra följande dagar, med den första dosen påbörjad inom 4 timmar efter den sista plasmaferesebehandlingen. Rituximab (monoklonal anti-CD20-antikropp) ges ibland därefter för att förlänga minskningen av antikroppsproduktionen.

Protokollen varierar vid olika transplantationscentra, men innehåller vanligtvis dessa komponenter

A. Omedelbar behandling.

Den omedelbara behandlingen av akut avstötning bör innefatta administrering av högdos kortikosteroider, enligt ovan. En noggrann bedömning av patienten kan avslöja behovet av diuretikabehandling eller till och med inotropt stöd i allvarliga fall. I de flesta fall bör behovet av inotropt stöd innebära att man måste läggas in på intensivvårdsavdelningen med hemodynamisk övervakning.

B. Fysisk undersökning Tips för att vägleda hanteringen.

Hjärtfrekvenser som är betydligt högre än och blodtryck som är betydligt lägre än patientens vanliga baslinje är illavarslande tecken, liksom tecken på hjärtsvikt och ett tredje hjärtljud hos en patient med en avstötningsepisod. Upplösning av dessa tecken signalerar en framgångsrik behandling. Avsaknad av sådan klinisk förbättring eller försämring av något av dessa fynd tyder på bristande respons på behandlingen.

C. Laboratorietester för att övervaka svar på och justeringar av behandlingen.

Det finns få, om ens några, laboratorietester för att övervaka hur framgångsrik avstötningsbehandlingen är, bortsett från en uppföljande endomyokardiell biopsi. En övergripande bedömning av patientens nivå av klinisk stabilitet och förbättring av den hemodynamiska statusen (om den har äventyrats) är viktigast.

Ett uppföljande ekokardiogram för att bedöma om den systoliska funktionen återställs (om den har äventyrats) är viktigt; funktionen kan vara permanent nedsatt, men förbättras vanligtvis med effektiv behandling.

Kontinuerliga tecken på hemodynamisk instabilitet, särskilt behov av inotroper, är ett illavarslande fenomen och kan kräva mekaniskt cirkulationsstöd och/eller empirisk ytterligare avstötningsbehandling. Uppföljande endomyokardiell biopsi rekommenderas i allmänhet cirka två veckor efter förloppet av avstötningsbehandling.

D. Långtidsbehandling.

Långtidsbehandling efter behandling av en akut avstötningsepisod hos en hjärttransplantationsmottagare innebär noggrann uppföljning av nivåerna av immunsuppressiva läkemedel för att säkerställa att de förblir inom de terapeutiska områdena och även noggrann övervakning av infektiösa komplikationer, som kan övergå under perioder av intensifierad immunsuppression.

Om den systoliska funktionen fortfarande är nedsatt bör standardbehandling för systolisk dysfunktion användas och doser av betablockerare och ACE-hämmare (angiotensinkonverterande enzym) initieras och titreras efter tolerans.

E. Vanliga fallgropar och biverkningar av behandlingen

De vanligaste oavsiktliga biverkningarna eller följderna av avstötningsbehandlingen är utveckling av opportunistiska infektioner och utveckling av malignitet. Mottaglighet för infektiösa komplikationer är rutinmässigt förväntad hos alla patienter med kronisk immunosuppression; graden av mottaglighet är mycket högre under perioder av intensifierad immunosuppression, vilket ges med avstötningsbehandling. Erkännandet av att denna höga mottaglighet finns under fönstret för avstötningsbehandling bör leda till en låg tröskel för att utvärdera eventuella besvär, såsom feber eller hosta, som skulle kunna tyda på en allvarlig infektion.

Alla patienter som kräver kronisk immunsuppression har en högre prevalens än genomsnittet av malignitet, oftast de maligniteter som involverar huden och lymfsystemet. Det är sällsynt att se cancer efter en enda avstötningsepisod, men patienter som är olyckliga nog att ha flera episoder som kräver förstärkning av immunosuppressionen bör övervakas noggrant.

IV. Hantering med samsjuklighet

Användning av högdos kortikosteroider för avstötningsbehandling hos patienter med glukosintolerans eller öppen diabetes leder vanligen till att glukoskontrollen tillfälligt försämras och doserna av diabetesmedicin måste ofta ändras i enlighet med detta.

Patientrådgivning är extremt viktigt i de fall där avstötningsepisoden beror på att patienten inte följer den immunsuppressiva regimen. Patienterna måste veta att de kan dö eller bli handikappade till följd av en allvarlig avstötningsepisod och att det är av största vikt att de regelbundet följer sin medicinering. I övrigt är det viktigt att patienten känner till tecken och symtom på hjärtsvikt (vanligtvis inget problem hos patienter som alla har haft avancerad hjärtsvikt före transplantationen) och möjliga infektiösa komplikationer.

A. Lämplig profylax och andra åtgärder för att förhindra återinläggning.

Det är lämpligt att följa de immunosuppressiva läkemedelsnivåerna mycket noggrant under en tid efter en avstötningsepisod och inte låta dem sjunka till ens nära subterapeutiska intervall.

VI. Vad finns det för bevis för specifika rekommendationer för hantering och behandling?

”The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Arbetsgrupp 2: Immunosuppression och avstötning”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. ”Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. ”Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.