Free Press

Introduktion

Njurdysfunktion (RD) är vanligt förekommande vid hjärtsvikt (HF) och har framstått som en av de starkaste prognostiska indikatorerna hos dessa patienter.1,2 Det finns dock flera olika mekanismer som kan initiera en minskning av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) vid HF, och den mekanism som ligger till grund för minskningen av GFR har sannolikt viktiga prognostiska och terapeutiska implikationer.3-6 Tyvärr har begränsade framsteg gjorts när det gäller differentiering av dessa potentiella mekanistiska subtyper av RD.

Kliniskt perspektiv på p 239

Blodureakvävekväve/kreatininförhållandet (BUN/Cr) har använts i stor utsträckning inom den kliniska medicinen för att differentiera prerenal RD från intrinsikala njurparenkym-sjukdomar.7 Den diskriminerande förmågan hos BUN/Cr bygger på de intrarenala mekanismer som styr den tubulära ureahanteringen. I samband med en prerenal stressfaktor, t.ex. dehydrering, orsakar en betydande neurohormonell aktivering av njurarna (dvs. ökningar av vasopressin, renal sympatisk nervaktivitet och renin-angiotensin-aldosteron-axeln) en oproportionerligt stor reabsorption av urea jämfört med reabsorptionen av kreatinin8 .-11 På samma sätt har HF-inducerad RD också traditionellt klassificerats som en prerenal form av RD, och renal neurohormonell aktivering antas utgöra ett framträdande mekanistiskt bidrag till uppkomsten av denna form av RD.12 Som sådan bör samma fysiologi som gör det möjligt för BUN/Cr att differentiera kronisk intrinsikisk njursjukdom från uttorkning också gälla för differentiering av HF-inducerad RD. Framför allt har vi nyligen rapporterat att BUN/Cr kan differentiera kliniskt viktiga undergrupper av RD, vilket framgår av att i stort sett hela den mortalitetsrisk som kan tillskrivas RD är begränsad till patienter med förhöjt BUN/Cr.4

Med tanke på att de flesta prerenala formerna av RD är reversibla om lämplig behandling sätts in, är det rimligt att vissa former av HF-inducerad RD också kommer att vara reversibla. Det faktum att förbättring av njurfunktionen (IRF) verkar inträffa hos upp till 30 % av akut dekompenserade HF-patienter med deras återgång till kompensation stödjer denna möjlighet.13,14 Med tanke på att ett förhöjt BUN/Cr ofta är förknippat med reversibel prerenal fysiologi, ställde vi oss bakom hypotesen att ett förhöjt BUN/Cr vid intagningen skulle identifiera patienter med reversibelt HF-inducerat RD som skulle förbättras med behandling av deras dekompenserade HF. Med tanke på att IRF är övergående hos majoriteten av patienterna antog vi dock också att RD, trots denna potentiella reversibilitet, i samband med ett förhöjt BUN/Cr fortfarande skulle vara förknippat med försämrad överlevnad.13,14 Det primära syftet med den här studien var att fastställa om BUN/Cr vid baslinjen kunde identifiera patienter med reversibel RD och att validera, i samma population, våra tidigare observationer att RD i samband med ett förhöjt BUN/Cr är förknippat med väsentligt försämrad överlevnad.

Metoder

Konsekutiva inskrivningar från 2004 till 2009 till kardiologi- och internmedicinska avdelningar vid Hospital of the University of Pennsylvania med en primär utskrivningsdiagnos av kongestiv HF granskades. För att inkluderas krävdes en nivå av B-typ natriuretisk peptid av >100 pg/mL inom 24 timmar efter intagningen, en vistelsetid på 3 till 14 dagar och tillgång till serumkreatinin- och BUN-nivåer. Det fanns 7 patienter utan tillgängliga serum BUN-nivåer vid intagningen som uppfyllde alla andra inklusionskriterier, vilket förklarar det något lägre antalet patienter i denna kohort än i den moderkohort från vilken den härstammade.13 Patienter som fick njurersättningsterapi eller patienter som togs in för interventionell kardiologi (för att undvika förväxling från kontrastnefropati) uteslöts. I händelse av flera sjukhusvistelser för en enskild patient behölls den första inskrivningen. Njurfunktionen efter utskrivningen fastställdes i den undergrupp av patienter med tillgängliga data enligt tidigare beskrivning.13

Eskattad GFR (eGFR) beräknades med hjälp av den 4-variabla modifierade ekvationen för modifierad kost och njursjukdom.15 Om inget annat anges definierades IRF som en ≥20 % ökning vid någon tidpunkt under sjukhusvistelsen och försämrad njurfunktion (WRF) efter utskrivningen som en ≥20 % minskning av eGFR från utskrivningen till öppenvårdsvärdet, i enlighet med tidigare publicerade studier av IRF och WRF.3,5,6,13,14,16,17 Dödligheten av alla orsaker fastställdes via Social Security death index.18 Doser av loopdiuretika konverterades till furosemidekvivalenter med 1 mg bumetanid =20 mg torsemid =80 mg furosemid för orala diuretika och 1 mg bumetanid =20 mg torsemid =40 mg furosemid för intravenösa diuretika. Studien godkändes av den institutionella granskningsnämnden vid Hospital of the University of Pennsylvania.

Statistisk analys

Det primära målet med denna analys var att utvärdera sambandet mellan BUN/Cr vid intagning och IRF under behandling av akut dekompenserad HF. För den primära analysen och om inget annat anges behandlades BUN/Cr som en kontinuerlig kovariat. De rapporterade värdena är medelvärde ± SD, median (25-75:e percentilen) och procent. Det oberoende Student t-testet eller Wilcoxon rangsummetestet användes för att jämföra kontinuerliga variabler. Pearson χ2-testet användes för att utvärdera samband mellan kategoriska variabler. Spearmankorrelationskoefficienter användes för att undersöka det statistiska beroendet mellan två variabler. För att underlätta tolkningen av den deskriptiva statistiken avseende BUN/Cr dikotomiserades denna variabel som ≥20 eller <20 (i enlighet med vanlig klinisk praxis) för dessa analyser. Multivariabel logistisk regressionsanalys utfördes för att uppskatta sambandet mellan BUN/Cr och IRF efter justering för potentiella confounders. Kandidatkovariater för de multivariabla modellerna erhölls genom screening av kliniska egenskaper för ett samband med IRF vid P≤0,2.13 Med hjälp av bakåtriktad eliminering behölls alla kovariater vars avlägsnande resulterade i en förändring av oddskvoten (OR) för BUN/Cr >10 % i den slutliga modellen. Dessutom behölls alla kandidatvariabler som var associerade med IRF med P<0,05 i modellen, oavsett dess inverkan på OR. Kovariater som hade ett P>0,2, men en teoretisk grund för potentiell förväxling, tvingades manuellt in i och behölls därefter i den slutliga modellen. Dessutom tvingades kovariater som var associerade med dödlighet vid P≤0,2 också manuellt in i (och behölls i) den slutliga modellen, för att säkerställa att förhållandet mellan BUN/Cr och IRF inte drevs av den större sjukdomens svårighetsgrad hos patienter med antingen IRF eller ett förhöjt BUN/Cr. Totalt 24 kovariater ingick i det första steget av modellbyggandet, och 17 variabler behölls i den slutliga modellen. ORs rapporterades för varje ökning av BUN/Cr med 10 %. Proportional Hazards-modellering användes för att utvärdera tid-till-händelse-samband med dödlighet av alla orsaker. Kandidatkovariater som togs med i modellen var de som hade univariata samband med dödlighet av alla orsaker P≤0,2 och modellbygget gjordes analogt med det som beskrivs ovan för de logistiska regressionsmodellerna. Riskförhållanden (HR) rapporterades också som en ökning av BUN/Cr med 10 %. För att undersöka effekten av BUN/Cr på sambandet mellan eGFR och mortalitet ritades Kaplan-Meier-kurvorna för död oavsett orsak för de fyra gruppkombinationerna mellan patienter med och utan förhöjt BUN/Cr definierat som ett BUN/Cr i den högsta jämfört med den lägsta kvartilen (i enlighet med tidigare studier) och de med och utan signifikant RD (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 Statistisk signifikans fastställdes med log-rank-testet. Stratumspecifika HR och 95 % konfidensintervall (CIs) härleddes från proportional hazard-modellering av de enskilda strata, och betydelsen av interaktionerna bedömdes formellt i modeller som innehöll termer för huvudeffekten av njurfunktion, huvudeffekten av BUN/Cr och interaktionen mellan dessa variabler. Statistiska analyser utfördes med hjälp av Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), och statistisk signifikans definierades som ett 2-sidigt P-värde <0,05, med undantag för tester av interaktion där signifikans definierades som ett P-värde <0,1.

Resultat

Totalt uppfyllde 896 patienter inklusionskriterierna. Trettioett procent av populationen (n=278) upplevde IRF under sjukhusvistelsen med en genomsnittlig förbättring av eGFR hos dessa patienter på 43,7±27,2 %. Resten av kohorten upplevde en genomsnittlig förbättring av eGFR från intagning till högsta eGFR under sjukhusvistelsen på endast 5,3±6,7 %. En detaljerad beskrivning av baslinjegenskaper, påverkan av behandling och prognos i samband med IRF har tidigare beskrivits.13

Den genomsnittliga baslinjegrad av BUN/Cr i kohorten var 18,6±7,7 med ett medianvärde på 17 och ett interkvartilavstånd på 13,3 till 22,2. Baseline BUN/Cr uppvisade mycket svaga korrelationer med både serumkreatinin vid intagning (r=0,071; P=0,03) och eGFR (r=0,18; P<0,001). Grundläggande egenskaper hos patienter med och utan BUN/Cr ≥20 visas i tabell 1. Noterbart är att patienter med förhöjt BUN/Cr oftare var vita, äldre och hade en ischemisk orsak till sin HF. Markörer för venös trängsel var vanligare hos patienter med förhöjt BUN/Cr, inklusive ett förhöjt jugularvenöstryck och förekomst av perifert ödem. Dessutom hade gruppen med förhöjt BUN/Cr flera baslinjeindex som överensstämde med större svårighetsgrad av HF-sjukdomen, inklusive lägre baslinje eGFR, serumnatrium, hemoglobin och systoliskt blodtryck samt högre B-typ natriuretisk peptid.

I den totala populationen ökade BUN/Cr i genomsnitt 16,6±40,2 % från intagning till utskrivning (P<0,001). Intressant nog fanns det ingen signifikant skillnad i graden av ökning av BUN/Cr mellan patienter som uppfyllde kriterierna för IRF vid utskrivningen jämfört med de som inte gjorde det (14,7±39,5 % jämfört med 17,0±40,3 % ökning; P=0,50). Denna brist på skillnad tycktes främst bero på att patienter med IRF hade en relativt större förbättring av serumkreatinin (25,0 % förbättring) jämfört med deras förbättring av BUN (13,8 % förbättring), vilket i slutändan ledde till en nettoförsämring av förhållandet.

Baseline BUN/Cr och njurfunktion efter utskrivning

Baseline BUN/Cr, RD och dödlighet

Forty-fyra procent av populationen dog under en medianuppföljning på 2,6 år. Baseline BUN/Cr var signifikant förknippat med ökad dödlighet i denna population (HR, 1,8 per 10 ökning; 95 % KI, 1,6-2,0; P<0,001), ett samband som kvarstod när man justerade för baseline eGFR (tabell 3). Justering för baslinjegenskaper, kroniska medicinska tillstånd, läkemedelsanvändning och laboratoriedata vid intagning eliminerade inte det oberoende sambandet mellan ökande BUN/Cr och mortalitet (tabell 3). eGFR vid intagning var också signifikant associerat med mortalitet (HR, 1,1 per 10 ml/min per 1,73 m2 minskning av eGFR; 95 % KI, 1,1-1,2; P<0,001), ett samband som kvarstod efter justering för BUN/Cr vid baslinjen (HR, 1.1 per 10 mL/min per 1,73 m2 minskning av eGFR; 95 % KI, 1,1-1,2; P<0,001) och baslinjeegenskaper (HR, 1,1 per 10 mL/min per 1,73 m2 minskning av eGFR; 95 % KI, 1,0-1,1; P=0,017). I överensstämmelse med våra tidigare publicerade resultat i andra populationer fanns det en signifikant effektmodifiering av BUN/Cr på sambandet mellan eGFR och dödlighet (p-interaktion för kontinuerliga variabler =0,04).4 Särskilt hos patienter med ett BUN/Cr i den övre kvartilen förblev risken för dödsfall som var förknippad med eGFR vid intagningen signifikant (HR, 1,2 per 10 mL/min per 1,73 m2 minskning av eGFR; 95 % KI, 1,1-1,3; P<0,001). Hos patienter med ett BUN/Cr i den nedre kvartilen var eGFR dock inte längre associerat med död (HR, 1,0 per 10 mL/min per 1,73 m2 minskning av eGFR; 95 % KI, 0,97-1,1; P=0,25; p-interaktion=0,029). I överensstämmelse med våra tidigare publicerade resultat förstärktes denna effektmodifiering genom justering för baslinjegenskaper, inklusive ålder, kön, ras, hypertoni, kranskärlssjukdom, B-typ natriuretisk peptid, serumnatrium, systoliskt blodtryck, hjärtfrekvens, loopdiuretikados och användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare eller angiotensinreceptorblockerare (p-interaktion för kontinuerliga variabler=0,016). Liknande resultat noterades när eGFR dikotomiserades till patienter med eller utan måttlig till svår RD (eGFR ≤45 mL/min per 1,73 m2), där risken förknippad med RD var betydande hos dem med ett BUN/Cr i den övre kvartilen (HR, 2.2; 95 % CI, 1,6-3,1; P<0,001) och odetekterbar hos dem med ett BUN/Cr i den nedre kvartilen (HR, 1,2; 95 % CI, 0,67-2,0; P=0,59; p-interaktion =0,03) (figur 2). Även om risken för dödsfall i samband med RD också skiljde sig åt mellan dem med ett BUN vid intagningen i den övre kontra den nedre kvartilen (p-interaktion=0.08), men när både interaktionen mellan BUN vid intagning och RD samt interaktionen mellan BUN/Cr vid intagning och RD undersöktes i samma modell var det bara interaktionen mellan BUN/Cr och RD som förblev signifikant förknippad med dödlighet (p-interaktion BUN/Cr×RD=0,03; p-interaktion BUN×RD=0,26).

Diskussion

Det primära resultatet av denna studie är det starka sambandet mellan ett förhöjt BUN/Cr vid intagningen och en signifikant förbättring av njurfunktionen under behandlingen av akut dekompenserad HF. Även efter justering för komorbiditeter som är kända för att påverka njurfunktionen, liksom mediciner som påverkar GFR, fortsatte ett förhöjt BUN/Cr vid intagningen att vara starkt förknippat med IRF. Den IRF som observerades efter standardbehandling av dekompenserad HF var dock ofta övergående, och RD i samband med ett förhöjt BUN/Cr förblev starkt förknippat med minskad överlevnad. Dessa fynd ger bevis för att det inte bara är möjligt att prospektivt identifiera potentiellt reversibla former av RD, utan också att denna form av RD tycks representera den kanske mest prognostiskt viktiga kardiorenala fenotypen vid HF.

Urea spelar en grundläggande och direkt roll i vätske- och natriumhomeostasen, processer som regleras noggrant av neurohormonella system.8,9,20,21 Som ett resultat av detta minskas ureautskottet under perioder av vätske- och natriumaviditet, t.ex. intravaskulär volymdepletion eller HF, i oproportionerlig grad i förhållande till minskningen av GFR, vilket i slutändan leder till ett förhöjt BUN/Cr.10,22 Men vid intrinsikala njurparenkym-sjukdomar är den primära defekten som leder till RD en irreversibel nefronförlust snarare än en neurohormonell aktivering. Detta leder till att ureaclearancehastigheten minskar parallellt med GFR, vilket resulterar i ett normalt BUN/Cr. Denna neurohormonellt förmedlade distansering mellan reabsorption av urea och glomerulär filtration utgör grunden för den utbredda kliniska tillämpningen av BUN/Cr för att skilja preerenal RD från intrinsikala njurparenkym-sjukdomar. Med tanke på neurohormonernas nyckelroll i patogenesen för både HF och reversibla prerenala former av RD kan denna fysiologi utgöra den gemensamma tråden mellan fyndet av reversibilitet och den ökade risken för död.

Vi har tidigare rapporterat att majoriteten av de patienter som drabbas av IRF under behandling av dekompenserad HF i själva verket får ett återfall i RD efter utskrivningen.13,14 På samma sätt fann vi i den aktuella analysen att ett förhöjt BUN/Cr vid intagningen också var förknippat med en ökad förekomst av WRF efter utskrivning, oberoende av det utskrivna eGFR eller förändringar i eGFR under sjukhusvistelsen. Dessa observationer tillåter vissa spekulationer om hur BUN/Cr kan identifiera en form av RD som är potentiellt reversibel och som också är förknippad med signifikant ökad dödlighet. Eftersom för närvarande tillgängliga HF-behandlingar inte kan öka njurfunktionen till övernormala nivåer, måste reversibel RD finnas vid baslinjen för att en förbättring av njurfunktionen ska vara möjlig (där den mest sannolika patogenesen är RD inducerad av svår HF). Med tanke på att patienter som upplever IRF sannolikt var sjukare vid baslinjen och att förbättringen av sjukdomens svårighetsgrad till stor del är övergående, är det förståeligt hur ett förhöjt BUN/Cr potentiellt skulle kunna vara förknippat med reversibel RD men också försämrad överlevnad. Vi har dock också tidigare rapporterat att hos de få patienter som bibehåller IRF på lång sikt kan det faktiskt finnas en förbättrad överlevnad i samband med IRF.13 Även om det återigen är spekulativt, väcker denna observation möjligheten att strategier som syftar till att framkalla och bibehålla IRF potentiellt skulle kunna leda till förbättrade resultat. Markörer, såsom BUN/Cr, kan möjliggöra prospektiv identifiering av patienter med potential för IRF, vilket underlättar interventionsstudier som faktiskt kan bevisa eller motbevisa kausalitet för dessa mycket komplexa associationer.

Trots ovanstående lovande proof-of-concept-fynd är BUN/Cr ett mindre än idealiskt mått på renal ureahantering och påverkas av icke-njurfaktorer, såsom kost och proteinkatabolism.23 Vidare har kreatininbaserade uppskattningar av GFR också betydande begränsningar sekundärt till faktorer, såsom serumkreatinins beroende av muskelmassa och tubulär sekretion.24 Nyligen har flera nya njurbiomarkörer, t.ex. neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), N-acetyl-β-D-glukosaminidas (NAG) och kidney injury molecule 1 (KIM-1), visat sig ha hög specificitet när det gäller att påvisa akut njurskada.25 Dessutom har den allmänt tillgängliga filtreringsmarkören cystatin C för närvarande fördelen av att den har en begränsad påverkan från muskelmassa och tubulär sekretion. Det är rimligt att anta att med tanke på de starka signaler som kan påvisas med hjälp av ett grovt mått, t.ex. BUN/Cr, kan de tidigare nämnda njurbiomarkörerna ge en överlägsen diskriminerande förmåga.

Begränsningar

Det finns flera begränsningar som måste beaktas vid tolkningen av dessa resultat. För det första, med tanke på den retrospektiva studiedesignen är det omöjligt att påvisa kausalitet och resterande förväxling kan inte uteslutas. Läkarna var inte blindade för mätningar av njurfunktionen och kan därför ha ändrat behandlingsbeslut som svar på dessa data. Med tanke på att de behandlande läkarna inte hade tillgång till beprövad metodik för att upptäcka och optimalt behandla reversibel RD i denna population är det dessutom högst troligt att vissa patienter med reversibel RD kan ha varit refraktära mot den behandling de fick (eller möjligen fått en behandling som inte ledde till någon förbättring eller försämring av njurfunktionen) och därmed inte upplevde IRF. Denna möjlighet kan ha lett till en betydande underskattning av storleken på sambandet mellan BUN/Cr och reversibel RD. Dessutom kan icke-neurohormonella faktorer, t.ex. kost och proteinkatabolism, som påverkar reabsorptionen av urea ha infört potentiell okontrollerad förväxling. Med tanke på den långsamma ekvilibreringstiden och icke-renala faktorer som påverkar serumkreatinin kan bedömningen av IRF baserad på kreatininbaserad eGFR också ha infört bias. Analysen av njurfunktionen efter utskrivningen har en stor grad av saknade uppgifter, som sannolikt inte saknas slumpmässigt och som därför kan ha en betydande bias inneboende i resultaten. Till följd av ovanstående begränsningar bör våra resultat betraktas som hypotesgenererande och tjänar främst till att initiera ytterligare undersökningar.

Slutsatser

I samband med dekompenserad HF identifierar ett förhöjt BUN/Cr patienter som sannolikt kommer att drabbas av IRF, vilket ger ett bevis på att reversibel RD kan vara en urskiljbar enhet. Den förbättrade njurfunktion som observeras efter standardbehandling av dekompenserad HF tycks dock till stor del vara övergående och, kanske som ett resultat av detta, förblir RD i samband med ett förhöjt BUN/Cr starkt förknippat med försämrad överlevnad. Ytterligare forskning för att utveckla metoder för optimal upptäckt och behandling av dessa högriskpatienter är motiverad i syfte att underlätta hållbara förbättringar av njurfunktionen och potentiellt kliniska resultat.

Fotnoter