Struktur och funktion
Hjärtmuskelns snabba, ofrivilliga sammandragning och avslappning är avgörande för att pumpa blod genom hela det kardiovaskulära systemet. För att åstadkomma detta har hjärtmuskelns struktur olika egenskaper som gör att den kan dra ihop sig på ett samordnat sätt och motstå trötthet.
Den enskilda hjärtmuskelcellen (kardiomyocyten) är en rörformig struktur som består av kedjor av myofibriller, som är stavliknande enheter inom cellen. Myofibrillerna består av upprepade sektioner av sarkomerer, som är de grundläggande kontraktila enheterna i muskelcellerna. Sarkomerer består av långa proteiner som organiseras i tjocka och tunna filament, så kallade myofilamenter. Tunna myofilamenter innehåller proteinet aktin och tjocka myofilamenter innehåller proteinet myosin. Myofilamenten glider förbi varandra när muskeln drar ihop sig och slappnar av. Denna process aktiveras av frisättningen av kalcium från det sarkoplasmatiska retikulumet (SR) när en aktionspotential levereras till muskeln, i en process som kallas excitation-kontraktionskoppling. När aktin och myosin glider förbi varandra bildas ”tvärbryggor”, vilket orsakar hjärtats kontraktion och kraftgenerering.
Kardiomyocyter är rektangulära, förgrenade celler som vanligtvis innehåller endast en centralt placerad kärna. Detta arrangemang står i kontrast till skelettmuskelceller som ofta innehåller många kärnor. Kardiomyocyter innehåller många mitokondrier för att producera stora mängder adenosintrifosfat (ATP) och myoglobin för att lagra syre för att möta kraven från muskelkontraktionen.
Likt skelettmuskulaturen ger organisationen av tunna och tjocka myofilamenter som överlappar varandra inom cellens sarkomer ett strimmigt utseende när man tittar på mikroskopi. Detta karakteristiska utseende består av tjocka mörkfärgade A-band (huvudsakligen bestående av myosin) med en relativt ljus H-zon i mitten och ljusare I-band (huvudsakligen aktin) med en mörk central Z-linje (även kallad Z-skiva) som förbinder aktinfilamenten.
Kardiomyocytens utsida är omgiven av ett plasmamembran som kallas sarkolemma och som fungerar som en barriär mellan extracellulärt och intracellulärt innehåll. Invaginationer av sarkolemman in i kardiomyocytens cytoplasma kallas T-tubuli, och de innehåller många proteiner som L-typ kalciumkanaler, natrium-kalciumutbytare, kalcium ATPaser och beta-adrenerga receptorer som möjliggör utbyte av joner med den extracellulära vätskan som omger cellen. Vid kardiomyocytens Z-linje löper T-tubuli intill förstorade områden av det sarkoplasmatiska retikulumet som kallas terminala cisterner, och kombinationen av en enda T-tubuli med en terminal cistern kallas en diad. Denna konfiguration står i kontrast till skelettmuskulaturen, som kombinerar 2 terminala cisterner med 1 T-tubuli för att bilda ”triader”, som uppträder vid A-I-övergången.
Närliggande kardiomyocyter är sammanfogade i sina ändar genom interkalerade skivor för att skapa ett syncytium av hjärtceller. Inom den interkalerade skivan finns det tre olika typer av cellförbindelser: fascia adherens, desmosomer och gap junctions. Den tvärgående sidan av de interkalerade skivorna löper vinkelrätt mot muskelfibrerna vid Z-linjerna och ger en strukturell komponent via fascia adherens- och desmosomförbindelser. Den laterala sidan av skivorna innehåller gap junctions som möjliggör intercellulär kommunikation genom att låta joner från en kardiomyocyt förflytta sig till en angränsande cell utan att först behöva utsöndras i det extracellulära utrymmet. Det låga motståndet hos gap junctions gör att depolarisering snabbt kan spridas i hela syncytian, vilket underlättar den snabba överföringen av aktionspotentialer för att producera en synkroniserad sammandragning av kardiomyocyterna i unisono.
Ett annat distinkt kännetecken hos hjärtmuskelfibrerna är att de har en egen automatisk rytmicitet. Till skillnad från glatt- eller skelettmuskulatur som kräver neuralt inflöde för kontraktion, har hjärtfibrerna egna pacemakerceller som den sinoatriella (SA) noden som spontant depolariseras. Dessa depolariseringar sker i en jämn takt, men pacemakercellerna kan också få input från det autonoma nervsystemet för att sänka eller öka hjärtfrekvensen beroende på kroppens behov.
Myokardins aktionspotential sker i fem steg, som börjar med en snabb depolarisering under fas 0, följt av en inledande partiell repolarisering under fas 1, en platåperiod i fas 2, sedan en snabb repolarisering under fas 3, vilket leder till stabilisering vid vilopotentialen under fas 4. Plateau i fas 2 är en unik egenskap hos myokardiens aktionspotential som inte finns i skelettmuskulaturen. Den orsakas av att man balanserar effekterna av kaliumutflöde från cellen med ett inflöde av kalcium genom spänningsstyrda L-typ kalciumkanaler (AKA dihydropyridinreceptor) på cellens yta. Detta inflöde av kalcium är relativt litet och otillräckligt för att i sig självt orsaka kontraktion. Det utlöser dock att det sarkoplasmatiska retikulumet släpper ut sina kalciumförråd i myocytens myoplasma i en process som kallas kalciumutlöst kalciumfrisättning. Kalciumet kan sedan binda till troponin på den tunna filamenten och påbörja den process av myocytkontraktion som ses vid varje hjärtslag.
Koncentrationen av kalcium i myocyten är den kritiska faktorn som avgör hur mycket kraft som genereras vid varje kontraktion. Hjärtmuskelceller kan öka kontraktiliteten genom beta-1 adrenerga receptorer på ytan med ett Gs G-protein. När de stimuleras av antingen det sympatiska nervsystemet eller beta-1-agonistläkemedel aktiverar Gs-receptorerna enzymet adenylylcyklas, som omvandlar ATP till cAMP. Intracellulärt cAMP ökar aktiviteten hos proteinkinas A (PKA), som sedan fosforylerar kalciumkanaler som tillåter mer kalcium att tränga in i cellen, vilket leder till ökad kontraktion.
Hjärtmuskeln slappnar inte av och förbereder sig för nästa hjärtslag genom att helt enkelt upphöra med kontraktionen, utan det sker i en aktiv process som kallas Lusitropi. Under lusitropi använder pumparna Sarco/endoplasmic reticulum Ca-ATPase (SERCA) på membranet i det sarkoplasmatiska retikulumet ATP-hydrolys för att överföra kalcium tillbaka till det sarkoplasmatiska retikulumet (SR) från cytosolen.
Det reglerande proteinet fosfolamban kan styra hastigheten med vilken SERCA pumpar kalcium in i SR. Fosfolamban minskar överföringen av kalcium från SERCA (sarkoplasmatiskt retikulum Ca2+ ATPas) när det är bundet. På samma sätt som det kan öka kontraktiliteten kan det sympatiska nervsystemet också öka lusitropin genom beta-1-adrenerg stimulering genom fosforylering av fosfolamban med cAMP-beroende proteinkinas (PKA). När fosfolamban fosforyleras upphör inhiberingen av SERCA, vilket gör att den kan öka kalciumupptagshastigheten och avslappningen av hjärtmuskeln.