Abstract
En 52-årig man utan någon betydande tidigare sjukdomshistoria rapporterar ökande generaliserad trötthet och svaghet under de senaste två veckorna. Fysisk undersökning visar gulsot och blekhet utan organomegali eller lymfadenopati. Hans hemoglobin var 5,9 g/dL med en genomsnittlig korpuskulär volym på 87,1 fL och förhöjd fördelningsbredd för röda blodkroppar på 30,7 %. Hans leverfunktionstest var normala förutom förhöjt totalbilirubin på 3,7 mg/dL. Serum LDH var 701 IU/L och serum haptoglobin var odetekterbart. Ytterligare undersökningar visade att serum vitamin B12 var <30 pg/mL med förhöjda metylmalonsyra- och homocysteinnivåer. Dessutom var serumferritin och transferrinmättnad låga. Patienten diagnostiserades med hemolytisk anemi sekundärt till vitamin B12-brist med samtidig järnbristanemi.
1. Introduktion
Vitamin B12 (även känt som kobalamin) brist kan orsaka reversibel benmärgssvikt och demyeliniserande sjukdom på grund av dess inneboende funktion i erytropoesin och myelinisering av det centrala nervsystemet . Alla tillstånd som orsakar malabsorption av vitamin B12 samt kostbrist kan leda till kobalaminbrist. Perniciös anemi är den vanligaste orsaken till brist på vitamin B12 . Nedan presenterar vi ett fall av vitamin B12-brist på grund av näringsbrist med samtidig järnbristanemi.
2. Fallpresentation
En 52-årig man presenterades initialt på en ambulatorisk klinik och klagade över trötthet och svaghet i två veckor. Patienten klagade också över frekventa epistaxer sekundärt till näsvispning under 1 månad. Hans trötthet åtföljdes av dyspné vid ansträngning och yrsel som har ökat i frekvens under de senaste 4-5 dagarna före presentationen. Han förnekade att han haft liknande symtom tidigare. Han rapporterade dålig aptit men ingen viktnedgång eller konstigt sug. Förutom de symtom som tidigare rapporterats var genomgången av symtom negativ, inklusive neurologiska besvär. Komplett blodstatus (CBC) togs på kliniken och han visade sig ha ett hemoglobin (Hb) på 6,2 g/dL. Patienten togs därefter in på sjukhuset för vidare utredning.
Den fortsatta anamnesen avslöjade en nyligen inträffad övre luftvägsinfektion 1 månad före intagningen. Patientens symtom vid den tidpunkten bestod av halsont, rinnande näsa och låg feber. Symptomen försvann av sig själva efter 5 dagar. Det fanns inget utslag eller ledsmärta i samband med den senaste övre luftvägsinfektionen. Han förnekade att han hade någon anamnes på blödningssjukdom eller någon tidigare sjukdomshistoria inklusive blodtransfusioner. Den enda medicinering som rapporterades var Metamucil för att lindra tillfällig förstoppning.
Patienten var ursprungligen från Mexiko. Han har bott i USA de senaste 14 åren och har inte nyligen besökt sitt hemland. Han är gift och har två barn, 16 och 14 år gamla, som är friska. Patienten rapporterade att hans syster och hans systerdotter kan ha haft anemi i sin historia, men han känner inte till diagnosen. Han förnekade att han hade någon historia av tobaks- eller drogbruk. Han medgav att han dricker alkohol cirka 6 öl i veckan. Han arbetar på ett konditori som lådmontering.
Vid intagningen var patienten vaken, orienterad och inte i någon nöd. Fysiskt såg han tunn och blek ut. Man noterade också gulsot. Hans vitala tecken var blodtryck 107/59 mmHg, puls 76/min, temperatur 98,9 F, andningsfrekvens 18 min, syremättnad 100 % vid rumsluft, längd 165 cm och vikt 56 kg. Hans hjärt- och lungundersökning var normal. Det fanns ingen lymfadenopati. Buken var mjuk och icke öm, utan organomegali. Det fanns inga uppenbara utslag, hudförändringar eller svullnader i lederna. Den neurologiska undersökningen var okej. Rektalundersökningen visade normal prostata och ingen massa kunde palperas. Brun avföring observerades och hemoccult-testet var negativt.
En upprepad CBC visade Hb på 5,9 g/dL och hematokrit (Hct) på 18,6 % med normalt antal vita blodkroppar (WBC) och trombocyter. Index för röda blodkroppar var normala med undantag för fördelningsbredden för röda blodkroppar (RDW) som var onormalt hög. Granskning av perifert blodutstryk (figur 1) visade på tydlig anisocytos och poikilocytos. Mikrocytos var dominerande med några få stora celler noterade liksom tårdroppsceller och elliptocyter. Flera fragmenterade röda blodkroppar noterades också. WBC föreföll normalt. Trombocyterna föreföll låga med enstaka klumpar. Fullständig metabolisk panel visade förhöjt totalbilirubin på 3,7 mg/dL med övervägande indirekt bilirubinnivå. Övriga värden var normala. Reticulocytantalet var 2,4 %, men reticulocytindex var 0,4. Sammanfattning av laboratorieundersökningen presenteras i tabell 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Undersökningen av det perifera utstryket vid intagningen visade på markant anisocytos och poikilocytos. Mikrocytos (röda pilar) var förhärskande med interstrerade stora celler (gula pilar) noterade. Tårdroppsceller (vita pilar), elliptocyter och flera fragmenterade röda blodkroppar noterades också.
Baserat på de första resultaten skickades ytterligare utredning inklusive laktatdehydrogenas (LDH), haptoglobin, Coombs-test, järnundersökning, serum B12, serum folsyra, kall agglutininin, fibrinogennivå, homocysteinnivå, metylmalonsyra (MMA)-nivå, glukos-6-fosfatdehydrogenasnivå, lungröntgen, urinanalys, nivå av antikärnantikroppar, antifosfolipidantikroppar, ADAMTS-13-nivå, CD55/59, mykoplasmatiter och virustiter inklusive hiv, panel för viral hepatit, EBV, CMV och parvovirus. Alla resultat sammanfattas i tabell 1.
Höjd LDH- och låg haptoglobinnivå överensstämde med hemolytisk anemi. Övriga testresultat var negativa med undantag för lågt serum vitamin B12 och onormal järnundersökning som överensstämde med järnbristanemi. Serumhomocystein och metylmalonsyra var förhöjda vilket också bekräftade förekomsten av B12-vitaminbrist som orsak till hemolytisk anemi.
När diagnosen hade ställts började patienten få vitamin B12-tillskott, 1000 mcg intramuskulär injektion dagligen, folsyra 1 mg dagligen och järnsulfat 325 mg tre gånger dagligen på sjukhusdag 3. Han fick också 2 enheter packade erytrocyter före utskrivning. Patienten skrevs ut på sjukhusdag 4. Före transfusionen skickades även antikroppar mot celiaki och antikroppar mot intrinsisk faktor för att ytterligare klarlägga orsaken till B12-vitaminbristen. Alla antikroppar var dock negativa. Esofagogastroduodenoskopi (EGD) utfördes inte eftersom patienten avböjde. Hans kost bedömdes senare efter diagnosen vitamin B12- och järnbrist och visade att hans kost huvudsakligen bestod av grönsaker och baljväxter. Han äter inte mycket kött, även om han kan äta fisk ibland.
Vid uppföljning, 5 dagar efter utskrivningen, rapporterade patienten en förbättring av sina symtom. Hans Hb låg på 9,3 g/dL och hematokrit på 29,7 %. Hemolysen förbättrades med totalbilirubin och LDH, och haptoglobinnivån normaliserades. Vitamin B12-injektionen minskades sedan till en gång i veckan, och den omvandlades senare till oral form. Efterföljande besök visade upplösning av alla symtom med förbättring av CBC, järnundersökning och serum B12-nivå.
3. Diskussion
Anemi kan kategoriseras i tre patofysiologiska tillstånd: (1) blodförlust, (2) defekt erytropoiesis och (3) destruktion av erytrocyter . Symtom på anemi är ospecifika och kan omfatta takykardi, dyspné vid ansträngning, blekhet på naglar och konjunktiva, trötthet och minskad träningstolerans.
Vår patient presenterade symtom på tilltagande trötthet och svaghet i samband med dyspné vid ansträngning med extremt lågt Hb vilket bekräftade förekomsten av anemi. Samtidig gulsot med förhöjt direktbilirubin och LDH, låg haptoglobinnivå och flera fragmenterade röda blodkroppar noterade på perifert utstryk tyder på erytrocytdestruktion eller hemolytisk anemi som orsak.
Hemolytisk anemi representerar en varierande grupp sjukdomar som kan delas in i medfödd eller förvärvad. Eftersom patienten inte hade någon anemihistoria tidigare och ingen transfusionshistoria, inga tidigare symtom som stämmer överens med anemi eller gallsten, inga tecken på hepatosplenomegali, är det osannolikt att detta beror på ärftliga tillstånd trots att han har misstänkt familjehistoria för anemi. Andra bekräftande tester som redovisas i tabell 1 eliminerade också förekomsten av hemoglobinopati och G6PD-brist. Perifer smetundersökning som visas i figur 1 var inte ett kännetecken för sfärocytos eller elliptocytos. Det finns olika orsaker till förvärvad hemolytisk anemi, bl.a. autoimmun, läkemedelsinducerad, mikroangiopatisk hemolytisk anemi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), infektioner, kemikalier, näringsbrist som vitamin B12- och folatbrist, svåra brännskador och strålning. På grund av de många etiologierna utfördes ett antal undersökningar för att utesluta olika orsaker till förvärvad hemolytisk anemi. Möjligheten av hemolytisk anemi till följd av svåra brännskador eller strålningsexponering eliminerades eftersom patienten förnekade en sådan historia. Hans Coombs-test, kall agglutinintest, ANA och antifosfolipidantikroppar var negativa, vilket talar emot autoimmun hemolytisk anemi. Läkemedelsinducerad eller kemikalierelaterad hemolys var också mindre trolig eftersom patienten endast rapporterade att han tog Metamucil och inte har någon historia av kemikalierelaterad exponering. Eftersom patienten nyligen rapporterat en virusliknande sjukdom utfördes dessutom ett antal tester för att utesluta infektiösa orsaker, vilka var negativa (se tabell 1). Mikroangiopatisk hemolytisk anemi, såsom trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) och disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), är också mindre troligt eftersom patienten har ett normalt antal blodplättar, inga njur- eller neurologiska avvikelser, normal ADAMTS13-aktivitet och normal koagulation. Anter intravaskulär hemolys såsom valvulär hjärtsjukdom har också uteslutits eftersom han inte har blåsljud vid fysisk undersökning och tidigare historia av hjärtsjukdom. Dessutom minskar en negativ CD55/59-bild misstanken om PNH. Den troliga orsaken till hemolytisk anemi i detta fall berodde på B12-vitaminbrist eftersom serum B12 var extremt lågt och diagnosen bekräftades när homocystein- och MMA-nivåerna var förhöjda.
Sällan är B12-vitaminbrist förknippad med makrocytisk anemi. Patientens medelkroppsvolym (MCV) var dock normal, vilket tydde på förekomsten av samtidig järnbristanemi. Förhöjd RDW överensstämde med poikilocytos och anisocytosbild i det perifera blodutstrykningen. Även lågt retikulocytindex (<2) tyder på defekt erytropoes som kan förklaras av allvarlig B12-vitaminbrist och järnbristanemi. Lågt serumferritin, järnnivå och transferrinmättnad (TSAT) bekräftade diagnosen.
Vitamin B12- eller kobalaminbrist är vanligt förekommande i den äldre befolkningen . Prevalensen i den allmänna befolkningen är cirka 20 % i industrialiserade länder, även om den kan variera från 5 % till 80 % beroende på definition och studiepopulation . Den viktigaste källan till vitamin B12 är animaliska produkter som kött, mjölk, ägg, fisk och skaldjur . Vissa växter, t.ex. blågröna alger, innehåller stora mängder B12-vitamin, men föreningen har visat sig vara inaktiv i däggdjur. Därför har strikta vegetarianer större risk att utveckla B12-vitaminbrist.
Vitamin B12 fungerar som en kofaktor eller ett koenzym som deltar i olika biokemiska reaktioner, inklusive DNA-syntesen , vilket främjar normal mognad av blodkroppar. Det bidrar också till myelinisering av det centrala nervsystemet samt underhåll av dess funktion . Brist på vitamin B12 kan leda till megaloblastisk anemi och neuropati . Intramedullär förstörelse eller hemolys av bräckliga och onormala prekursorer av röda blodkroppar är ett resultat av ineffektiv erytropoiesis sekundärt till defekt DNA och cellmognad . Den hemolytiska bilden kan likna mikroangiopatisk hemolytisk anemi . Om ett sådant tillstånd kvarstår kan det leda till att järnlagret uttömmas och till samtidig järnbristanemi .
Perniciös anemi är den vanligaste orsaken till kobalaminbrist i världen . Bland den äldre befolkningen är dock malabsorption av mat-kobalamin, som orsakas av gradvis atrofi av magslemhinnan och hypoklorhydri, ansvarig för majoriteten av fallen . Syndromet kännetecknas av oförmåga att frigöra kobalamin från maten för absorption på grund av minskad magsyrasekretion, men obundet kobalamin kan absorberas normalt .
Diagnosen av B12-vitaminbrist kan ställas med inledande testning av vitamin B12-assay . Extremt låga nivåer (<100 pg per milliliter) är vanligtvis förknippade med klinisk brist . Sjukdomen bekräftas när både MMA- och homocysteinnivåerna är förhöjda . Både MMA- och homocysteinnivåerna kan också användas för att dokumentera adekvat behandling, eftersom båda nivåerna sjunker med B12-vitamintillskott . Folatbrist kan också leda till förhöjda homocysteinvärden i serum, men inte till förhöjda MMA-värden. Således bör samtidig folatbrist sökas hos en patient med misstänkt vitamin B12-brist.
I vår patient, efter att diagnoserna vitamin B12-brist och järnbristanemi hade bekräftats, gjordes ytterligare undersökningar för att förklara orsaken. Antikroppar mot celiaki och antikroppar mot intrinsisk faktor visade sig vara negativa, vilket minskade möjligheten av celiaki och perniciös anemi. Eftersom patienten aldrig haft anamnes på buksmärtor, matsmältningsbesvär, syreåterflödessymtom eller användning av syrareducerande läkemedel är det mindre troligt att atrofisk gastrit eller Helicobacter pylori-infektion är den bidragande orsaken, även om EGD-utvärdering med patologisk biopsi skulle vara till hjälp i det här fallet. Schilling-testet utfördes inte eftersom det inte är tillgängligt på vår institution. När det gäller orsaken till hans järnbrist är gastrointestinal blödning en mindre trolig förklaring eftersom hemoccult-testet i avföringen var negativt. Det är troligt att allvarlig intramedullär destruktion och hemolys av erytrocyter på grund av ineffektiv erytropoesi resulterar i utarmning av järnlagret och leder till järnbristanemi. Även om anemi till följd av epistaxis är möjlig, är blödningen alltför intermittent och försumbar för att möjliggöra järnbrist. På grundval av en grundlig historisk genomgång är det troligt att orsaken till hans B12-vitaminbrist berodde på näringsbrist. En minskning av järn i kosten kan ytterligare påskynda hans järnbristanemi. Eftersom hans kost huvudsakligen består av grönsaker och baljväxter är det tveksamt att folatbrist förekom samtidigt. Denna hypotes verifierades av normala folatnivåer i röda blodkroppar. Metabolismen av folat och B12 är i huvudsak kopplad till varandra. I avsaknad av vitamin B12 fastnar folat som N5-metyltetrahydrofolat och kan därför inte återanvändas . Därför kan en patient som har lågt folat i RBC indikera primär vitamin B12-brist .
Behandlingen av kobalaminbrist krävde ersättning av vitamin B12. Daglig högdos oral behandling (1000 till 2000 mcg per dag) är lika effektiv som parenteral formel i flera randomiserade studier . Oral behandling kan också användas hos patienter med perniciös anemi, atrofisk gastrit eller en historia av magkirurgi eller ilealresektion . Vår patient behandlades initialt med intramuskulär injektion av vitamin B12 tillsammans med järn- och folattillskott vilket visade en signifikant förbättring av symtomen på en vecka. Fyra veckor efter utskrivningen fortsatte hans Hb- och erytrocytindex att förbättras med fullständig upplösning av hemolysen. Vitamin B12-nivån och folat i röda blodkroppar har normaliserats. Järnundersökningen och serumferritinnivån förbättrades också.
Detta fall visade på komplexiteten av vitamin B12-brist där kliniker bör vara bekanta. När diagnosen är bekräftad är ytterligare undersökningar motiverade för att förklara etiologin. Livslång behandling är nödvändig vid sjukdom som perniciös anemi och malabsorptiva tillstånd. Individer som följer strikt vegetarisk kost bör rekommenderas att ta tillskott enligt nationella riktlinjer för att förhindra skadliga hematologiska och neurologiska följder.
Interessentkonflikter
Författarna har inga intressekonflikter.