Free Press

Om du letar efter skillnaden mellan peptider och proteiner är det korta svaret ”storlek”.

Både peptider och proteiner består av strängar av kroppens grundläggande byggstenar – aminosyror – och hålls samman av peptidbindningar. I grundläggande termer är skillnaden att peptider består av mindre kedjor av aminosyror än proteiner.

Men definitionen, och det sätt på vilket forskarna använder varje term, är lite lösryckt. Som en allmän regel innehåller en peptid två eller flera aminosyror. Och för att göra det lite mer komplicerat hör du ofta forskare tala om polypeptider – en kedja av 10 eller fler aminosyror.

Dr Mark Blaskovich från Institute for Molecular Bioscience (IMB) vid University of Queensland i Australien säger att ungefär 50-100 aminosyror är gränsen mellan en peptid och ett protein. Men de flesta peptider som finns i människokroppen är mycket kortare än så – kedjor med cirka 20 aminosyror.

Det finns också en viktig variant av peptid som kallas cyklotid. Liksom peptiden och proteinet består cyklotiden också av en kedja av aminosyror, men till skillnad från de andra är ändarna på en cyklotid sammanfogade för att bilda en cirkel.

Som vi kommer att diskutera nedan är denna struktur viktig vid tillverkningen av terapeutiska peptidbaserade läkemedel.

När det gäller proteiner reserverar biokemister i allmänhet termen för stora peptidmolekyler, som antingen kan vara en lång kedja av 100 eller fler aminosyror – en ”komplex polypeptid”, om man så vill – eller så kan de bestå av flera aminosyrekedjor som är sammanfogade.

Haemoglobin, som finns i dina röda blodkroppar och som är viktigt för att transportera syre, är ett sådant protein. Det består av fyra olika aminosyrakedjor – två med 141 aminosyror vardera och två med 146 aminosyror vardera.

Varför peptider är ”nästa stora grej” inom medicinsk forskning

Biokemisterna är entusiastiska över de möjligheter som peptider och proteiner erbjuder som läkemedel, eftersom de så ofta efterliknar exakt hur en naturlig ligand uppför sig. Detta är den substans som interagerar med receptorn på ett enzym eller en cell för att orsaka en biologisk process.

Detta ger peptidläkemedel möjlighet att vara mer exakt riktade, med färre biverkningar än småmolekylära läkemedel.

I kroppen finns det många olika hormoner som reagerar med celler och utlöser olika biologiska processer. Ofta är dessa peptider, antingen cykliska versioner eller raka, linjära sådana.

Och sedan finns det en fråga om hur snabbt peptiden bryts ner, vilket ger upphov till vissa stabilitetsproblem, men när det gäller säkerheten kan det vara positivt.

”Vi tror att peptider är framtidens läkemedel eftersom de är mer selektiva, mer potenta och potentiellt säkrare, för när en peptid så småningom bryts ner bryts den bara ner till aminosyror, och aminosyror är i princip mat”, säger professor David Craik, som leder IMB:s Clive and Vera Ramaciotti Facility for Producing Pharmaceuticals in Plants.

Det finns också tillverkningsaspekter som gör peptider attraktiva – deras längd gör att de kan syntetiseras kemiskt, till skillnad från proteiner som i allmänhet uttrycks i jäst- eller däggdjursceller.

Det är alltså peptider. Vad finns det för tillämpningar för proteiner?

Den mest lovande tillämpningen av proteiner är som antikroppar, som i sig själva är en form av protein.

Partikulärt när det gäller tillämpningar mot cancer finns det många antikroppar som antingen finns på kliniken eller är under utveckling. Två välkända exempel är Herceptin (trastuzumab) för bröstcancer och Humira (adalimumab) för reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar.

Fördelen med att använda proteiner är densamma som för läkemedelstillämpningar av peptider – de efterliknar något som är naturligt i kroppen, eller ersätter något som saknas eller är skadat.

I fallet med antikroppar använder proteinbaserade läkemedel samma strategi som kroppen använder för att rikta in sig på saker. På så sätt kan läkemedlet ge den specificitet som krävs, samtidigt som man undviker de off-target-effekter som ett läkemedel med små molekyler kan ha och som orsakar dåliga biverkningar.

När kommer vi att få se nya peptidbaserade läkemedel?

Stabilitet kan vara ett problem, eftersom peptider kan brytas ned mycket snabbt, vilket innebär att det kan vara svårt att dosera en patient med en peptid.

Och enligt din kropp är peptider och proteiner i princip bara mat, vilket gör att det är ganska svårt att administrera peptidläkemedel i oral form, eftersom kroppen snabbt smälter dem.

”Det är därför som läkemedelsutvecklare ofta försöker gå från en peptid och efterlikna den med en liten molekyl i stället, eftersom den lilla molekylen potentiellt har bättre egenskaper för ett läkemedel, där den lilla molekylen stannar kvar i kroppen längre och kan administreras oralt”, säger Dr Blaskovich.

Men utmaningen är att få den lilla molekylen att efterlikna peptiden.

”Läkemedelsindustrin spenderar miljarder på att försöka göra detta”, tillade Dr Blaskovich. ”Om man kan ta fram läkemedel som är peptider, i stället för att behöva omvandla dem till små icke-peptidiska molekyler, är det potentiellt ett mycket snabbare sätt att utveckla ett potent, selektivt och träffsäkert läkemedel.”

Läkemedelsindustrin är fortfarande skeptisk, främst på grund av stabilitetsfrågan, men också på grund av svårigheten att få oralt administrerade peptider att passera tarmbarriären och tas upp av blodomloppet.

Men intravenös och subkutan användning av peptider som läkemedel blir allt vanligare. Det finns cirka 60 FDA-godkända peptidläkemedel på marknaden, med cirka 140 peptidläkemedel i kliniska prövningar och över 500 i preklinisk (före testning på människor) utveckling.

Det finns även jordbrukstillämpningar

Men även om stabiliteten hos peptider är en utmaning som måste övervinnas vid användning på människor, så är det ett tveeggat svärd, och kan vara en fördel vid vissa jordbrukstillämpningar. Den snabba nedbrytningen av peptider som används som insekticider eller fungicider innebär att de inte kommer att bestå i miljön.

Så att skapa större stabilitet hos peptider kan fungera åt båda hållen.

Om peptidens stabilitet kan skräddarsys kan man få den att räcka tillräckligt länge för att verka på grödan, men sedan också för att brytas ned.

Detta innebär att den inte skulle orsaka långsiktiga problem som till exempel DDT, som kan existera i hundratals år.

Varför är experterna så entusiastiska över peptidläkemedel?

Cyklotider – det centrala fokuset i Craiks arbete – har stor potential att lösa problemen med stabiliteten hos peptidläkemedel.

Då de strukturellt bildar en cirkel har cyklotider inte den svaga punkten med lösa ändar som påskyndar nedbrytningen av våra matsmältningsenzymer. De stabiliseras ytterligare av flera inbördes tvärbindningar som bildar en kompakt, mycket stabil struktur. Detta hjälper dem att nå sitt mål intakt, även när de tas oralt.

Blaskovichs grupp arbetar med två lovande peptidbaserade antibiotika för att hantera den ökande antibiotikaresistensen.

Den första är att förbättra glykopeptidantibiotikan (peptider med sockermolekyler på sig) Vancomycin, genom att försöka göra det till ett supervancomycin som mer selektivt riktar sig mot bakterieceller. Detta tillvägagångssätt börjar med Vancomycin som kärna, med ytterligare grupper som läggs till för att interagera selektivt med bakteriecellen i stället för en däggdjurscell.

Syftet är att öka dess styrka när det gäller att döda bakterier och minska de oönskade bieffekter som det har på mänskliga celler.

Det andra forskningsprogrammet utvecklar antibiotika som angriper gramnegativa bakterier – som generellt sett anses vara de mer svårbekämpade. Dessa peptider är cykliska lipopeptider (peptider med en fettsyra, eller lipid, bifogad) med åtta till tio aminosyror.

Du kanske redan har tagit ett peptidbaserat läkemedel

Ett av de mest kända peptidbaserade läkemedlen är exenatid, som marknadsförs under namnet Byetta. Det används för att hjälpa till att kontrollera blodsockernivåerna hos patienter med typ 2-diabetes.

Det fungerar genom att öka insulinproduktionen som svar på måltider och är en syntetisk form av den peptid som finns i giftet från Gila-monstret – en giftig ödleart som är infödd i USA och Mexiko.

Det är en linjär peptid som innehåller 39 aminosyror och som utvecklades för cirka tio år sedan, och som nu används i stor utsträckning.