Free Press

Studieutformning

Randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, gruppsekventiell non-inferiority trial. Prövningsprotokollet (v 5.0, november 2018) följde standardprotokollpunkterna: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Trettiosju franska förlossningsavdelningar på nivå 3 kommer att delta (Additional file 1).

Inklusionskriterier

Kvinnor kan delta i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

• Ålder ≥ 18 år

• Singlettgraviditet

• Den första betametasoninjektionen har redan utförts

• .

  Gestationsålder < 32 veckor vid första betametasoninjektionen

• Informerat samtycke har erhållits av den undersökande förlossningsläkaren eller barnmorskan.fru

Exklusionskriterier

Kvinnor kan inte delta i studien om de uppfyller något av följande kriterier:

• De hade redan fått en fullständig behandling med betametason.

• Den första injektionen har getts på intravaskulär väg

• Vid för tidig förlossning:

  • ○ Cervikal dilatation vid eller större än 4 cm, eller

  • ○ Ultraljudslängd av livmoderhalsen på minst 20 mm

• Någon kromosomavvikelse och/eller större missbildningar hos fostret

• Svår förståelse av det franska språket

Studieinterventioner

Kvinnor i standardgruppen med full dos kommer att få en andra intramuskulär injektion av 11.4 mg betametason (Celestene Chronodose, MSD France) 24 timmar efter den första injektionen av betametason.

Kvinnor i den experimentella halvdosgruppen kommer att få en andra intramuskulär injektion av serumsaltlösning 24 timmar efter den första injektionen av betametason.

Kvinnor i båda grupperna som motiverar en räddningskurs av ACS tilldelas ett ”behandlingspaket för räddningskurs” från samma behandlingsgrupp. All annan samtidig vård och interventioner är tillåtna under studien och ingen är förbjuden.

Studieförfaranden (Fig. 1)

Rekrytering

Informationsbladet om studien ges till alla kvinnor som är berättigade efter den första injektionen av betametason. De får råd av en medlem av forskningsteamet och uppmuntras att diskutera studien med sin familj i 24-timmarsintervallet mellan de två injektionerna och innan det skriftliga informerade undertecknade samtycket inhämtas.

Tilldelning av behandling och blindning

Efter att ha inhämtat moderns samtycke utförs randomiseringen strax före den andra injektionen, med hjälp av ett webbaserat program och en säker åtkomst, i ett en-till-en-förhållande till grupperna med full eller halv dos enligt en datorgenererad lista med slumpmässigt permutade block. Randomiseringen är stratifierad efter mödravårdsenheter och gestationsålder (före eller efter 28 veckor). Randomiseringslistan genereras centralt med hjälp av en dator och en webbaserad applikation säkerställer att allokeringen är dold. Allokeringssekvensen är inte tillgänglig för någon medlem av forskningsteamet förrän databasen är färdigställd och låst. Patienter, vårdgivare och resultatbedömare är maskerade när det gäller tilldelningen. Ett studienummer tilldelas kvinnan som motsvarar ett behandlingspaket, som var och en ser identisk ut och innehåller två ogenomskinliga studie-märkta flaskor.

Förfaranden för avblindning

Avblindning kommer att begäras av någon anledning som anses vara väsentlig av den undersökande läkaren genom att ringa till:

• DDRC i en situation som inte är en nödsituation under arbetsdag och arbetstid, adresserad till DRCDs projektreferent.

• giftcentralen vid Fernand Widal-sjukhuset, i en nödsituation (se nödsituationer som kräver avblindning), på helger, helgdagar, när DRCD är stängt och när avblindning inte kan utföras på DRCD

Kvinnornas uppföljning

Kvinnorna kommer att följas från randomisering till leverans.

Neonatal uppföljning

Följningsbesök på dag 1, 48 timmar efter födseln, dag 2 till dag 7 och dag 28 kommer att utföras av neonatologer på neonatologiavdelningarna för för tidigt födda nyfödda och på dag 1 och 48 timmar efter födseln av neonatologer på postpartumavdelningarna för fullgångna nyfödda. Under dessa besök kommer neonatologerna att bedöma de nyföddas vitala parametrar och ventilationsparametrar, de primära och sekundära utfallsmåtten. Det sista forskningsbesöket kommer att äga rum på postpartumavdelningarna dagen efter sjukhusutskrivningen för fullgångna nyfödda och på neonatologiavdelningarna senast efter 37 veckors postmenstruell ålder (PMA) för prematurt födda nyfödda. Vid detta besök kommer sekundära resultatmått att bedömas av neonatologerna.

Långtidsuppföljning av barn

En bedömning av barnens neuroutveckling av certifierade neuropsykologer planeras vid tre års ålder, men ingår inte i detta protokoll.

Resultatmått

Primärt resultatmått

Det primära bedömningskriteriet är allvarligt respiratoriskt nödsyndrom (RDS), definierat som behov av exogent intra-trakealt surfaktant inom de första 48 timmarna av livet. Det betraktas som en binär slutpunkt: misslyckande vid allvarligt RDS eller inte misslyckande.

Sekundära utfallsmått

De sekundära bedömningskriterierna kommer att mätas under den neonatala perioden fram till sjukhusutskrivning för barn födda till terminen och inte senare än 37 veckors PMA för för tidigt födda barn. De kommer att omfatta:

• Respiratoriskt nödsyndrom definierat inom de första 72 timmarna som användning av kontinuerligt positivt luftvägstryck och/eller kompletterande syrgas under minst 24 timmar, eller användning av mekanisk ventilation.

• Transient tachypné hos det nyfödda barnet definierat som ett behov av kontinuerligt positivt luftvägstryck och/eller kompletterande syrgas som försvinner inom 24 timmar.

• Resultat relaterade till svårighetsgraden av RDS:

  • ○ Högsta lämpliga fraktionella inspirerade syrgas (FiO2),

  • ○ Högsta lämpliga genomsnittliga luftvägstryck (MAP),

  • ○ Användning och varaktighet av mekanisk ventilation,

  • ○ Användning och varaktighet av syrgasbehandling,

  • ○ Behov av syrgasbehandling efter 36 veckor efter konception.

• Resultat relaterade till betametasonets inverkan på andra prematuritetsinducerade komplikationer:

  • ○ Neonatal död före utskrivning*,

  • ○ Inläggning på neonatal intensivvårdsavdelning,

  • ○ Användning av inotropt stöd inklusive dopamin, adrenalin, dobutamin och noradrenalin,

  • ○ Pneumothorax,

  • ○ Patent ductus arteriosus som kräver antingen medicinsk eller kirurgisk behandling,

  • ○ Bronkopulmonell dysplasi vid 36 veckors PMA (behov av kontinuerligt positivt luftvägstryck eller extra syrgas eller mekanisk ventilation),

  • ○ NEC och grad enligt Bell-klassificering ,*

  • ○ IVH och grad enligt Papile-klassificeringen ,*

  • ○ Cystisk periventrikulär leukomalaci,

  • ○ Användning av postnatala steroider (antingen inhalerade eller systemiska),

  • ○ Retinopati hos prematuritet som kräver anti-VEGF-behandling eller laser*,

  • ○ Sjukhusvistelsens längd före den första utskrivningen hem,

  • ○ Överlevnad utan allvarlig RDS, IVH grad 3 och 4, NEC grad ≥ 2, eller retinopati hos prematuritet som behandlas med anti-VEGF eller laser.

• Resultat relaterat till potentiella biverkningar av betametason

  • ○ Födelsevikt vid födseln,

  • ○ Huvudomkrets vid födseln,

  • ○ Kroppslängd vid födseln,

  • ○ Misstänkt eller bekräftad tidig sepsis som behandlats med antibiotika under 7 dagar,

  • ○ Hypoglykemi som krävde oral eller intravenös glukosadministration eller glukagon under 7 dagar.

Resultat markerade med en asterisk * är de fyra säkerhetsresultat som kommer att övervakas vid varje interimsanalys.

Datainsamling och hantering

Följdata kommer att samlas in av utbildade kliniska forskningstekniker på ett elektroniskt fallrapporteringsformulär (eCRF). För att undvika att kvinnor går förlorade i uppföljningen kommer de att spåra kvinnors förlossningar, särskilt när de äger rum utanför undersökningscentrumen. eCRF:erna ska regelbundet dubbelkontrolleras för att säkerställa att de är fullständiga. En datahanteringsplan kommer att skrivas och följas under hela datahanterings- och analysprocessen.

Konfidentialitet och datahantering

Data kommer att hanteras i enlighet med fransk lag. eCRF:erna kommer att lagras av en tjänsteleverantör i ett säkrat elektroniskt system via en webbnavigator och skyddas av ett individuellt lösenord för varje prövaren och klinisk forskningstekniker. Deltagarnas identifieringsuppgifter kommer att ersättas med en orelaterad sekvens av tecken för att garantera konfidentialitet. Styrkommittén kommer att ha tillgång till alla data från studien. Försökets databasfil kommer att lagras i 15 år. Sponsorn är ägare till data.

Statistisk analys

Sampelstorlek

För att studera om den 50 % reducerade betametason-dosregimen inte är underlägsen kommer vi att testa den alternativa hypotesen att skillnaden i misslyckandefrekvens mellan armen med halva dosen och armen med hela dosen inte överstiger 4 % (vilket motsvarar en relativ risk på 1,20). Denna marginal för icke-underlägsenhet har uppnåtts genom konsensus mellan undersökarna i GROG, neonatologerna och metodologerna i studien, med tanke på att en skillnad på 4 % är det minsta värde som skulle vara kliniskt relevant mellan armarna och motsvara bevarandet av 70 % av effekterna av betametasonregimen i full dos jämfört med placebo. I den franska Epipage2-studien (2011) fick 62 % av de nyfödda barn som exponerades för antenatal betametason och föddes före 32 veckors graviditet från en singelgraviditet exogent surfaktant. Om vi antar att 33 % (konservativ hypotes) av de randomiserade kvinnorna verkligen kommer att föda före 32 veckor, uppskattade vi att 20 % av de inkluderade gravida kvinnorna som fick full betametason-dosering skulle få ett nyfött barn med allvarlig RDS, definierat som ett behov av exogent intratrakealt surfaktant. Enligt litteraturen är ACS ansvarig för en genomsnittlig relativ risk för RDS på 0,66 (95 % KI 0,56 till 0,77), jämfört med placebo . Om man utgår från en prevalens av svår RDS på 20 % i betametasonregimen med full dos, skulle 67 % av den övre gränsen för den historiska skillnaden mellan full dos och placebo (dvs. 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) bibehållas, vilket ger en marginal på 4 % (eller uttryckt som relativ risk (20 + 4) / 20 = 1,20). Således krävs 1571 patienter i varje behandlingsgrupp för att testa hypotesen om icke överlägsenhet, med ett ensidigt typ-1 fel på 0,025, en effekt på 0,80 och en marginal för icke överlägsenhet som är lika med 4 % .

Analyspopulation

Den primära statistiska analysen av icke överlägsenhet kommer att utföras enligt både intention-till-behandling- och per-protokoll-principen, så som det rekommenderas för icke överlägsenhetsstudier . Populationen med avsikt att behandla kommer att inkludera alla randomiserade patienter enligt den behandlingsgrupp där de har tilldelats slumpmässigt, oavsett vilken behandling, om någon, de har fått. Analysen enligt protokollet (PP) kommer endast att omfatta de deltagare som uppfyller protokollet när det gäller behörighet, interventioner och resultatbedömning: kvinnorna kommer att uteslutas från denna analys om de inte uppfyllde behörighetskriterierna, om de inte fick någon intervention efter randomiseringen, om de fick interventionen i den motsatta armen som första och/eller räddningsbehandling, och om interventionen var överdoserad eller intravenös. Kvinnor som fick den första behandlingen enligt randomiseringen men som fick en ofullständig räddningsbehandling kommer att analyseras i sin randomiseringsarm.

Interimsanalys

För att ta itu med de etiska frågorna om (i) studier av en högriskpopulation (gravida kvinnor och prematura nyfödda), (ii) den potentiellt ökade frekvensen av spädbarn med allvarlig RDS på grund av minskningen av betametason-dosen, (iii) den förväntade inklusionstiden (30 månader), (iv) antalet spädbarn som planeras för en fast analys (n = 3142) och (v) den primära endpoint som mäts under de första 48 timmarna i livet, kommer en sekventiell dataanalysmetod att användas, vilket gör det möjligt att tillhandahålla stoppregler. Analyser kommer att göras efter varje 300 nyfödda barn som uppnår det primära utfallet på grundval av avsikt att behandla. Försöket kan avbrytas av följande skäl:

1. i.

   Inferioritet hos försöksgruppen när det gäller det primära resultatet,

2. ii.

   Non-inferiority of the experimental group on the primary outcome,

Slutligt planeras högst 11 analyser.

För det primära utfallet kommer en sekventiell non-inferiority sequential design med alfa- och betafunktioner för utgifterna att användas för att kontrollera det första typfelet respektive det andra typfelet. För uppskattning av gränskurvorna valde vi en monoton funktion som föreslagits av Kim och DeMets och generaliserats av Jennison och Turnbull . Kritiska värden för gränskurvorna definieras för varje interimsanalys. Vid varje interimsanalys kommer den maximala sannolikhetsskattningen av skillnaden i andelen behandlingsbortfall mellan fulldos och halvdos att jämföras med dessa kritiska värden och behovet av att avbryta studien kommer att kontrolleras.

Inom denna sekventiella primära analys kommer andelen och procentandelen av de fyra säkerhetsutfallen (markerade ovan med en *: neonatal död, IVH grad 3 och 4, NEC grad ≥ 2 och prematuritetsretinopati som behandlats med anti-VEGF eller laser) kommer att uppskattas för att upptäcka en potentiell ökning i försöksgruppen. Dessa uppskattningar kommer att göras på den totala populationen och efter gestationsålder vid födseln (född före 28 veckor, mellan 28 och 32 veckor och efter 32 veckor), eftersom den förväntade prevalensen skiljer sig åt från en subgrupp till en annan.

Slutanalyser

Dataanalysen och rapporteringen kommer att följa CONSORT-riktlinjerna för randomiserade kontrollerade prövningar som inte är bättre än andra. De två grupperna kommer att jämföras med avseende på kvinnors och nyföddas egenskaper. Kvalitativa variabler kommer att sammanfattas med antal och procentandelar av patienter i varje behandlingsgrupp.

Den slutliga primära statistiska analysen av icke-underlägsenhet kommer att utföras på alla nyfödda barn som deltog i studien, inklusive de som inte deltog i interimsanalysen. Skillnaden mellan de misslyckandefrekvenser som observerades i de båda armarna tillsammans med dess 2-sidiga konfidensintervall kommer att uppskattas. Den slutliga gränsen för skillnaden kommer att jämföras med det kritiska värdet som motsvarar det antal kvinnor som slutligen inkluderades, för att hävda eller inte hävda icke-inferioritet. En figur som visar konfidensintervall och marginalen för icke-underlägsenhet kommer att användas för att sammanfatta resultatet för det primära utfallet.

Analyserna av de andra förspecificerade sekundära utfallen kommer att bestå av skattningar och jämförelser mellan de två armarna. Det 95-procentiga konfidensintervallet för skillnaden mellan armarna kommer att konstrueras. χ2- eller Fisher’s exact-testet för kategoriska variabler och Student- eller Mann-Whitney-Wilcoxon-testet för kontinuerliga variabler kommer att användas för att jämföra regimen med full dos och regimen med halv dos, i enlighet med giltighetsvillkoren. Alla dessa statistiska tester kommer att vara dubbelsidiga och den statistiska signifikansnivån kommer att fastställas till 5 % (dubbelsidig).

Subgruppsanalyser

Planerade subgruppsanalyser omfattar:

• Gestationsålder vid födseln (född före 28 veckor, mellan 28 och 32 veckor och efter 32 veckor)

• Genomsnittligt kön hos den nyfödde

För dessa subgrupper kommer vi att upprepa:

• Den primära analysen, med användning av konfidensintervallet för skillnaden mellan full dos och halv dos.

• Följande sekundäranalys: dödsfall, IVH grad 3 och 4, NEC grad ≥ 2 eller prematuritetsretinopati behandlad med anti-VEGF eller laser, överlevnad utan allvarlig RDS, IVH grad 3 och 4, NEC grad ≥ 2 eller prematuritetsretinopati behandlad med anti-VEGF eller laser, med användning av tvåsidiga tester, som anges ovan.

För båda dessa analyser kommer vi att använda Holm-Bonferroni-metoden för att justera för mångfalden av analyser .

Statistiska analyser kommer att utföras med SAS (V.9.4; SAS institute) och R (V 3.4.2).

Styrningskommitté för prövningen

En styrningskommitté för prövningen kommer att bestå av den samordnande forskaren (TS), den vetenskapliga chefen (OB), biostatistikern (MU), metodologerna (CAi och CAs) samt representanter för sponsorn och för den enhet som ansvarar för datainsamling och hantering. De kommer att ansvara för organisationen och samordningen av prövningen. De kommer att träffas kvartalsvis för att granska hur studien fortskrider.

Säkerhetsövervakning

Säkerheten i studien kommer att utvärderas av en oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB) vid varje interimsanalys eller när ytterligare analyser kommer att begäras av sponsorn eller styrkommittén. DSMB kommer att bestå av experter på eller representanter för områdena obstetrik, neonatologi och metodik för kliniska prövningar. Vid sitt första möte kommer DSMB att validera att metodiken är förenlig med deltagarnas säkerhet. Före varje DSMB-möte kommer de att få en fullständig förteckning över alla biverkningar och en statistisk rapport med en beskrivning av populationen och resultaten av interimsanalysen enligt ovan. Vid varje möte kan DSMB ge rådet att tillfälligt eller definitivt avbryta prövningen om de anser att det finns en oväntad eller oacceptabel risk för kvinnorna eller det nyfödda barnet, eller om interimsanalysen tyder på icke-inferioritet eller futilitet.

Etik

Den statistiska planen har skrivits innan prövningen inleddes och godkänts av styrkommittén, sponsorn, det franska Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) och DSMB. Alla ändringar ska godkännas av dessa enheter.

Spridningspolicy

Styrkommittén ska fastställa planen för spridningspolicy. Författarskap för manuskript som lämnas in för publicering kommer att följa de kriterier som fastställts av International Committee of Medical Journal Editors.