Systemisk skleros (SSc eller sklerodermi) är en ovanlig multisystemisk sjukdom som kännetecknas av fibros i hud och inre organ, immunförsvarsdysreglering och vaskulopati. Dess patogenes är fortfarande dåligt förstådd, men det finns en växande mängd bevis som delvis involverar genetiska faktorer. Den genetiska grunden för SSc definieras dock av flera gener som endast har en blygsam effekt på känsligheten för sjukdomen . Dessutom tros sjukdomen uppstå genom ett samspel mellan genetiska faktorer och miljömässiga utlösande faktorer.
SSc delas in i begränsade och diffusa typer baserat på omfattningen av hudpåverkan . Vidare kan SSc subgrupperas baserat på förekomsten av icke överlappande autoantikroppar som är associerade med olika sjukdomsmanifestationer . Den standardiserade mortalitetskvoten för patienter med SSc är 3,5, vilket är högre än för de flesta andra reumatiska sjukdomar. Tillförlitliga prediktorer för sjukdomsförlopp och behandlingsalternativ är mycket begränsade. Genetiska data är inte tidsberoende och förändras inte under sjukdomsförloppet och är därför attraktiva kandidater för utveckling av prediktiva biomarkörer. I denna översikt kommer vi att undersöka konsekvenserna av de senaste upptäckterna inom SSc-genetik för läkemedelsutveckling och identifiering av prediktiva biomarkörer.
Nyligen gjorda framsteg inom SSc-genetik
Kandidatgenstudier vid fallkontroll har identifierat flera robusta mottagningsloci för SSc som har bekräftats i efterföljande oberoende studier (granskade i ). Majoriteten av dessa gener såsom IRF5 , STAT4 , BANK1 och BLK tillhör vägar som är involverade i immunreglering. Dessutom möjliggjorde tre genome wide association studies (GWAS) en opartisk genetisk profilering av patienter med SSc . Dessa studier har bekräftat att generna i det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) är de starkaste mottagningsställena. Dessutom har en GWAS-uppföljningsstudie bekräftat att HLA-DQB1-, HLA-DPA1/B1- och NOTCH4-sambanden med SSc sannolikt är begränsade till SSc-specifika autoantikroppar .
Många mottaglighetsställen som inte är MHC har också identifierats i de ovannämnda studierna. Som framgår av tabell 1 finns de mest robusta associationerna i gener relaterade till medfödd immunitet samt aktivering av B- och T-celler. IRF5 tillhör till exempel en familj av transkriptionsfaktorer i typ I-interferonvägen som är en viktig komponent i det medfödda immunförsvaret, medan CD247 kodar för T-cellreceptorns zeta-underenhet som modulerar aktiveringen av T-celler. Majoriteten av dessa genvarianter är också riskloci för andra autoimmuna sjukdomar, särskilt för systemisk lupus erythematosus (SLE). Detta tyder på att SSc har en gemensam immunpatogenes med andra autoimmuna sjukdomar, vilket ger ytterligare stöd för begreppet kvantitativa trösklar i immuncellssignalering. Enligt detta koncept kan flera genetiska faktorer med relativt liten effekt kumulativt skapa ett tillstånd av känslighet för autoimmuna sjukdomar (granskat i ). Självreaktiva B- och T-celler är en normal del av immunsystemet. De hålls dock vanligtvis i schack genom regleringsmekanismer i thymus/benmärg eller perifert blod. Enligt begreppet kvantitativ tröskel leder de inblandade genetiska variationerna kumulativt till en försämring av nödvändiga biologiska processer för destruktion av självreaktiva immunceller och reglering av auto-reaktivitet. Detta begrepps giltighet för SSc stöds av det faktum att flera genetiska mottagningsställen för SSc överlappar inte bara med SLE utan även med andra autoimmuna sjukdomar. STAT4 är till exempel också inblandat i reumatoid artrit och primär gallskrumplever. På samma sätt är PTPN22 ett känslighetslocus för reumatoid artrit, typ 1-diabetes mellitus och även SSc.
Vissa av de bekräftade mottaglighetsloci för SSc uppvisar ett starkare samband med dess serologiska eller kliniska (begränsade kontra diffusa) subtyper än den totala sjukdomen. Flera genetiska associationer i HLA- eller icke-HLA-regioner, t.ex. BANK1, IRF8, SOX5 och IRF7, är främst kopplade till SSc-relaterade autoantikroppar (t.ex. anti-centromer eller anti-topoisomeras I) eller kliniska subtyper av sjukdomen . Dessutom är många av de identifierade enskilda nukleotidpolymorfismerna (SNP) endast en genetisk variant för den ännu inte identifierade kausala allelen. Detta gäller även för GWA-studier, eftersom de använda plattformarna ger en täckning på mer än 80 % för vanliga polymorfismer i det mänskliga genomet genom att undersöka SNP:er som befinner sig i stark kopplingsobalans med flera andra SNP:er och som fungerar som proxies för genområden. Framsteg inom tekniken för gensekvensering kommer att göra det möjligt att i stor skala sekvensera dessa mottaglighetsgener för att fastställa den faktiska kausala varianten.
En del av de rapporterade genetiska sambanden i en etnisk grupp kanske inte upprepas i andra etniska grupper. De rapporterade polymorfismerna kanske inte markerar det kausala locuset i alla etniska grupper på grund av den varierande länkningsobalansstrukturen bland olika etniciteter. Alternativt kan de rapporterade genetiska associationerna verkligen vara ett etniskt specifikt känslighetslocus för SSc.
Det är anmärkningsvärt att de genvarianter som är av intresse inte fungerar isolerat eftersom de är delar av sammanflätade biologiska vägar. Därför kan en undersökning av interaktioner mellan gen och gen eller mellan gen och miljö leda till en bättre förståelse av SSc:s patogenes. Slutligen behövs mekanistiska studier för att belysa hur dessa genvarianter för immunsystemet bidrar till korsverkan mellan immun-, kärl- och fibrotiska vägar som leder till den unika fenotypen för SSc.
Implikation av SSc-genetik för att förutsäga sjukdomens allvarlighetsgrad och organinvolvering
SSc är förknippat med hög sjuklighet och dödlighet. Den sjukdomsrelaterade dödligheten styrs främst av inre organs involvering , särskilt svårighetsgraden av lungsjukdom . Som framgår av tabell 2 har flera studier också undersökt sambandet mellan MHC och icke-MHC genetiska loci med interstitiell lungsjukdom (ILD), pulmonell arteriell hypertension (PAH), sklerodermi njurkris och mortalitet. Det är viktigt att påpeka att jämförelsen av SSc-patienter med en viss sjukdomsmanifestation med patienter utan denna särskilda organpåverkan (case-case-analys) är mer relevant för utvecklingen av biomarkörer än jämförelsen av patienter med sjukdomsmanifestationen med opåverkade kontroller (case-control-analys). Huvudskälet till denna uppfattning är att prognostiska biomarkörer är användbara om de kan hjälpa kliniker att dela in patienter i subgrupper (case-case-analys) på grundval av den förväntade sjukdomsutvecklingen. En jämförelse mellan fall och kontroll förekommer inte i kliniska sammanhang eftersom diagnosen SSc redan är fastställd innan klinikerna blir intresserade av att förutsäga sjukdomsförloppet. IRF5-genvarianter har kopplats till den totala dödligheten oberoende av sjukdomstyp och serologi . CTGF , HGF , IRAK1 , IRF5 , MMP-12 , SP-B-polymorfismer har rapporterats vara associerade med ILD. Falldefinitionen för ILD varierar avsevärt, vissa utredare har förlitat sig på förekomsten av retikulära eller glasartade opaciteter på högupplöst datortomografi av bröstkorgen (HRCT) medan andra har fokuserat på ILD:s svårighetsgrad baserat på resultaten av lungfunktionen. Det förstnämnda tillvägagångssättet skiljer inte mellan den milda stabila ILD och dess svåra progressiva former. Vidare rapporteras IL23R , KCNA5 , TLR2 , TNAIP3 och UPAR-gener vara associerade med PAH medan HLA-DRB1*04:07 och *13:04 var associerade med njurkris vid sklerodermi .
Ovanstående fynd måste dock replikeras i oberoende studier. Dessutom påverkas de för närvarande tillgängliga tvärsnittspatientpopulationerna för genetiska SSc-studier sannolikt av överlevnadsbias, dvs. de undersökta prevalenta kohorterna med långvarig sjukdom är tömda på patienter med den mest progressiva och allvarliga formen av SSc. SSc-patienter med snabbt progredierande ILD har t.ex. en högre dödlighet, varför patientprover med långvarig sjukdom (genomsnittlig sjukdomsduration > 5 år) inte innehåller den allvarligaste formen av ILD. Detta kan leda till minskad frekvens av genetiska loci som är förknippade med svårare former av sjukdom i de undersökta patientproverna. Undersökning av incidentfall med longitudinell uppföljning kan undvika problem som uppstår på grund av överlevnadsbias. Dessutom kan de genetiska loci för svårighetsgrad vara annorlunda än de gener som är kopplade till mottaglighet för SSc. Till exempel var HGF inte ett locus för mottaglighet för SSc, men var förknippat med lungsjukdom i slutstadiet bland japanska SSc-patienter . En noggrann fenotypisk karakterisering av de patienter som undersöks i GWAS kan möjliggöra en opartisk profilering av svårighetslokaler. Detta kommer också att göra det möjligt att kombinera genetiska data med andra kliniska och serologiska markörer av sjukdomens svårighetsgrad för riskförutsägelse.
Riskförutsägelse vid genetiskt komplexa sjukdomar som SSc kräver statistiska metoder som sträcker sig bortom separata oddskvoter för varje SNP av intresse. Genotyper vid flera SNP:er kan kombineras till kumulativa poäng som beräknas enligt antalet alleler för allvarlighetsgrad som bärs. Dessutom kan riskomklassificeringsstatistik användas för att kombinera genetiska och kliniska data. I detta tillvägagångssätt omplaceras patienter i den intermediära riskgruppen baserat på kliniska data till låg- eller högriskkategorier med hjälp av den relevanta genetiska informationen.
Inblandning av SSc-genetik för val av behandling
De nyligen identifierade genetiska känslighetsvägarna kan leda till identifiering av nya terapeutiska mål och vägleda läkemedelsutvecklingen. Faktum är att vissa av de biologiska terapier för SSc som för närvarande undersöks matchar dessa vägar på ett lämpligt sätt. Dessa inkluderar anti-interferon (t.ex. sifalimumab) och anti-B-cellmedel (t.ex. rituximab) . Dessutom ger de genetiska uppgifterna om SSc stöd för T-cellsinriktade terapier (t.ex. abatacept). Det finns dock inga rapporterade storskaliga, randomiserade kontrollerade studier av B-cell-, T-cell- och interferonriktade terapier hos patienter med SSc.
Ovanför identifiering av nya terapeutiska mål kan den genetiska informationen användas för att identifiera den grupp som är mycket mottaglig för en viss biologisk behandling. Det finns inga uppgifter om den genetiska informationens prediktiva betydelse för respons på behandling vid SSc. Detta kräver insamling av genetiskt material i läkemedelsförsök och noggrann analys av genetisk information som är beroende av studiens resultat. Med tanke på den blygsamma effekten av dessa genvarianter på sjukdomens mottaglighet kan vi vara underbemannade för att undersöka den prediktiva betydelsen av dessa faktorer i läkemedelsstudier med hjälp av traditionella (frekventa) statistiska metoder (särskilt efter uppdelning av urvalet i behandlings- och kontrollarmar). Bayesiansk analys av försöksresultat vid ovanliga sjukdomar som SSc kan leda till en mer flexibel och kliniskt användbar utveckling av biomarkörer.
Oavhängigt av generna för sjukdomskänslighet kan den genetiska informationen användas för att förutsäga läkemedelsmetabolism och utveckling av biverkningar (farmakogenetik). Till exempel påverkar polymorfism i UGT1A9 metabolismen av mykofenolatmofetil och förutsäger akut avstötning hos njurtransplantationspatienter . Trots den utbredda användningen av mykofenolatmofetil har denna polymorfisms betydelse för behandlingssvar och utveckling av biverkningar inte undersökts hos SSc-patienter.
I en nyligen publicerad studie förutspådde en polymorfism i IL-6-genen svar på rituximab i ett urval av patienter med SLE och andra reumatiska sjukdomar som inkluderade patienter med SSc .