Free Press

Abstract

Nutrofil-till-lymfocytkvoten (NLR) är en ny enkel biomarkör för inflammation. Det har visat sig vara en prediktor för dålig prognos vid cancer och kardiovaskulära sjukdomar i den allmänna befolkningen. Men lite var känt om dess prognostiska värde hos kroniska hemodialyspatienter (HD). Här undersökte vi sambandet mellan NLR och kardiovaskulära riskmarkörer, inklusive ökat pulstryck (PP), vänsterkammarmassaindex (LVMI) och intima-media-tjocklek (IMT), och dödlighet hos HD-patienter. Tvåhundrasextiåtta HD-patienter deltog i den här studien och följdes i 36 månader. Den primära slutpunkten var dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet. Multivariabel Cox-regression användes för att beräkna de justerade riskförhållandena för NLR på överlevnad av alla orsaker och kardiovaskulär överlevnad. Vi fastställde att högre NLR hos HD-patienter var en prediktor för ökad PP, LVMI och IMT; HD-patienter med högre NLR hade en lägre överlevnad i slutet av studien; dessutom var hög NLR en oberoende prediktor för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet när man justerade för andra riskfaktorer. Sammanfattningsvis var högre NLR hos HD-patienter associerat med kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet.

1. Introduktion

Kardiovaskulära sjukdomar är den främsta dödsorsaken hos patienter med kronisk njursjukdom, särskilt hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) med kronisk hemodialys (HD). Dödligheten i kardiovaskulära sjukdomar (CVD) hos HD-patienter är mycket högre än hos befolkningen i allmänhet, och den förklaras ännu inte helt och hållet av traditionella riskfaktorer för CVD . Mikroinflammation är en viktig faktor i patogenesen för CVD hos HD-patienter, och den kan ytterligare påskynda utvecklingen av ateroskleros .

Neutrofil-till-lymfocytkvoten (NLR) erhålls genom att dividera det absoluta antalet neutrofiler med det absoluta antalet lymfocyter. NLR är ett nytt enkelt och billigt index för bedömning av inflammation . Nya bevis tyder på att ett ökat NLR är en potentiell markör för dålig prognos vid multipla tumörer och kardiovaskulära sjukdomar i den allmänna befolkningen. Cho et al. visade att NLR kan vara användbart för riskstratifiering av patienter med allvarlig kalcifierad aortastenos. Isaac et al. rapporterade att ett ökat NLR var förknippat med dödlighet bland medicinska patienter med flera kroniska sjukdomar. Erturk et al. visade också att ett ökat NLR var relaterat till högre kardiovaskulär dödlighet hos patienter med perifer arteriell ocklusiv sjukdom som togs in med kritisk ischemi i extremiteterna eller claudicatio intermittens. Nyligen fann Ahbap et al. en signifikant positiv korrelation mellan NLR och hsCRP-nivåer hos ESRD-patienter. År 2012 rapporterade An et al. att NLR var en stark prediktor för total och kardiovaskulär mortalitet hos peritonealdialyspatienter. Nyligen rapporterade Ouellet et al. om NLR som en prediktormarkör för överlevnad av samtliga orsaker hos hemodialyspatienter. Men hittills var lite känt om dess prognostiska värde hos HD-patienter. I den här studien undersökte vi sambandet mellan NLR och kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive pulstryck (PP), vänsterkammarmassaindex (LVMI), intima-mediatjocklek (IMT), karotis-femoral pulsvågshastighet (cfPWV) och dödlighet hos HD-patienter.

2. Metoder

2.1. Datakällor

Totalt 268 ESRD-patienter med kronisk hemodialys (146 män, 122 kvinnor) som togs in på avdelningen för blodrening, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University rekryterades från den 1 januari 2012 till den 31 december 2012. Inklusionskriterierna omfattade ESRD-patienter som inte har någon kvarvarande njurfunktion och som har genomgått regelbunden dialysbehandling i minst tre månader, men utan kliniska tecken på hjärtsvikt, en nyligen inträffad akut koronar händelse, autoimmun sjukdom, cancer och aktiv infektion och som tar aspirin, steroid eller immunosuppressiva läkemedel. Varje patient fick ett standardformulär för att få systematisk information om konventionella kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive högt blodtryck, hyperlipidemi, diabetes och familjehistoria av kardiovaskulära sjukdomar. Alla patienter följdes i 36 månader. Den primära slutpunkten var dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet. Studiens flödesschema visas i figur 1.

Figur 1

Flödesschema för studien.

De ESRD-patienter som genomgick hemodialys tre gånger i veckan med standardbikarbonatdialysat (Na+ 138 mmol/L, 35 mmol/L, K+ 2,0 mmol/L, Ca2+ 1,5 mmol/L och Mg2+ 0,5 mmol/L) och polysulfonmembrandialysatorer på 1,6 m2 . Patienterna delades in i två grupper enligt plack i den gemensamma halspulsådern, HD-patienter med och utan plack. Studien utfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och godkändes av den etiska kommittén vid Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University. Det skriftliga informerade samtycket inhämtades från varje deltagare.

2.2. Kardiovaskulär mätning

Mätningar av kardiovaskulära riskmarkörer, inklusive pulstryck (PP), vänsterkammarmassaindex (LVMI), intima-mediatjocklek (IMT) och karotis-femoral pulsvågshastighet (cfPWV), utfördes före dialystillfället mitt i veckan vid baslinjen.

Blodtrycket uppmättes med en kvicksilversfygmomanometer efter 15 minuters liggställning. PP beräknades som det systoliska blodtrycket (SBP) minus det diastoliska blodtrycket (DBP).

LVMI utvärderades med ekokardiografi. Vänsterkammarens diastoliska slutdiastoliska dimension (LVDD), interventrikulär septumtjocklek (IVST) och vänsterkammarens bakre väggtjocklek (LVPWT) mättes. LVMI beräknades och normaliserades med höjd2,7 (LVMI = LVM/höjd2,7) enligt tidigare .

IMT utvärderades med ultraljud från den gemensamma halspulsådern enligt tidigare beskrivning . Den genomsnittliga IMT beräknades som genomsnittet av de tre avläsningarna av bilaterala halspulsådern. HD-patienter med plack definierades som en lokaliserad förtjockning av IMT ≥ 1,2 mm som inte enhetligt omfattade hela halspulsåderns vägg.

Den gemensamma halspulsåderns styvhet utvärderades med cfPWV. cfPWV-värdet mättes med deltagarna i ryggläge med hjälp av Complior SP System (Alam Medical, Vincennes, Frankrike) .

2.3. Laboratorieundersökningar

De fastande blodproverna från HD-patienterna togs från den arteriella änden av den vaskulära accessen omedelbart innan HD-sessionen mitt i veckan inleddes vid baslinjen. Nivåerna av albumin (Alb), alanintransaminas (ALT), aspartataminotransferas (AST), triglycerider (TG), totalkolesterol (Tch), lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C), högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), kreatinin (Cr), blodureakvävekväve (BUN), kalcium (Ca) och fosfor (P) mättes med standardlaboratoriemetoder med hjälp av en autoanalyzer. Serum av intakt parathormon (iPTH) bestämdes genom immunoradiometrisk analys.

Blodproverna togs i plastvakutainers med EDTA (1 mg/ml blod) för differentiell räkning av vita blodkroppar. NLR beräknades som förhållandet mellan neutrofiler och lymfocyter från den differentiella räkningen av vita blodkroppar.

2.4. Statistisk analys

Alla data analyserades med hjälp av ett statistiskt programpaket (SPSS för Windows, version 20.0, SPSS, USA). Uppgifter om kontinuerliga variabler presenterades som medelvärde ± standardavvikelse (±SD). Jämförelse mellan grupperna utfördes med hjälp av independent-samples -test. Dessutom användes spearmankorrelation för univariat analys och logistisk regression för multivariat analys (konfidensintervall på 95 %). Variabler som ingick i den multivariata analysen var ålder, kön, diabetes mellitus, HD-tid, LDL-C, hsCRP, PP, LVMI och IMT (≥1,2 mm, plack). NLR-gränsvärdet som användes i överlevnadskurvorna fastställdes med hjälp av en ROC-kurva (receiver operating characteristic). Överlevnadskurvorna uppskattades med Kaplan-Meier-analys och jämfördes med logrank-testet. En Cox-regressionsmodell användes för att identifiera prediktorer för mortalitet. Ett värde ansågs vara statistiskt signifikant.

3. Resultat

3.1. Demografiska, kliniska, laboratorie- och vaskulära parametrar hos den studerade populationen

Totalt 268 HD-patienter med en medelålder på 48,7 ± 10,9 år (intervall 21-78 år) och en genomsnittlig dialysperiod på månader (intervall 4-146 månader) deltog i denna studie. Patienternas grundläggande demografiska, kliniska, biokemiska och vaskulära egenskaper beskrevs enligt tabell 1.

3.2. Egenskaper hos HD-patienter med och utan plack i common carotis artery

Enligt den lokaliserade tjockleken på IMT fann vi att cirka 44,4 % av HD-patienterna hade plack i common carotis artery. Medelnivån av NLR hos alla HD-patienter var 3,36, men HD-patienterna med plack hade högre nivå av NLR (). Det fanns inga signifikanta skillnader med avseende på följande variabler mellan de båda grupperna: ålder, könsfördelning, dialystid, diabetes, rökning, KT/V, Hb, serumkreatinin, BUN, TG, Tch och LDL-C hos HD-patienter med plack eller utan plack. Men intressant nog hade HD-patienter med plack också högre hsCRP-nivå i serum (tabell 2).

3.3. Korrelation mellan NLR och kardiovaskulära riskfaktorer hos HD-patienter

3.4. NLR-nivå hos HD-patienter med kardiovaskulär död och död av alla orsaker

I den här studien dog 88 av 268 (32,8 %) patienter av alla orsaker under 36-månadersperioden, och 62 av 88 (70,5 %) patienter dog av kardiovaskulära orsaker. HD-patienter med kardiovaskulär död hade högre nivå av NLR (CVD-död kontra överlevnad, kontra ; ). Och HD-patienter som dog av övergripande orsaker hade högre NLR-nivå ( jämfört med ; ) (figurerna 3(a) och 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 3

NLR-nivå hos HD-patienter med CVD och total död. (a) HD-patienter som dog av övergripande orsaker hade högre NLR-nivå. indikerar en signifikant skillnad mellan gruppen som dog av alla orsaker och överlevnadsgruppen (); (b) HD-patienter som dog av kardiovaskulära orsaker hade signifikant högre NLR-nivå. indikerar en signifikant skillnad mellan gruppen som dog av CVD och överlevnadsgruppen ().

3.5. NLR mer än eller lika med 3,5 var associerat med hög all orsak och kardiovaskulär död hos HD-patienter

4. Diskussion

I den här studien utvärderade vi det prognostiska värdet av NLR för kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet hos HD-patienter. Resultaten visade att NLR var en oberoende prediktor för högre PP, LVMI och IMT. Intressant nog fann vi vidare att NLR mer än eller lika med 3,5 var en prediktor för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär dödlighet hos HD-patienter.

Förra studier har illustrerat det prediktiva värdet av NLR som en ny inflammationsmarkör hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar i den allmänna befolkningen. Hos hypertonipatienterna ökade NLR-värdet och korrelerade positivt med hyperhomocysteinemi . I patogenesen för aneurysm i den stigande aorta hos hypertonipatienter kan NLR som inflammationsmarkör spela en viktig roll . Hos patienter med symtomatisk intermediär stenos i halspulsådern ökade NLR-värdet, och det ökade NLR-värdet var en oberoende variabel för att plack i halspulsådern skulle bli symtomatiskt . Hos patienter med ischemisk stroke har dynamisk förändring av NLR visat sig kunna förutsäga hemorragisk omvandling efter trombolys . Hos patienter med ST-segmenthöjningsinfarkt var NLR relaterat till elektrokardiografiska tecken på spontan reperfusion . Hos patienter som genomgår icke-brådskande perkutan koronar intervention ökade ett högre NLR risken för periprocedural hjärtinfarkt . NLR var också signifikant förknippat med mikrovaskulära sjukdomar hos asymtomatiska personer . Dessutom har det nyligen rapporterats att ett förhöjt NLR var förknippat med sämre total överlevnad hos icke-cancerpatienter . Hos patienter med perifer arteriell ocklusiv sjukdom var ett förhöjt NLR relaterat till högre dödlighet . Hos patienter med avancerad hjärtsvikt var ett förhöjt NLR förknippat med ökad dödlighet eller ökad risk för hjärttransplantation . Durmus et al. fann att NLR var högre hos hjärtsviktspatienter och att ett gränsvärde på 5,1 för NLR kan förutsäga dödsfall hos hjärtsviktspatienter.

Sammanhanget mellan NLR och kardiovaskulära sjukdomar har dock undersökts i liten utsträckning hos CKD-patienter. Tatar et al. fann att det basala NLR var en oberoende prediktor för död hos geriatriska patienter med kronisk njursjukdom i stadium 3-5. Kocyigit et al. visade att patienter med ett högt NLR hade sämre prognos och betydligt snabbare progression till dialys jämfört med patienter med ett lågt NLR. Solak et al. rapporterade att NLR var oberoende relaterat till endotelisk dysfunktion och kunde förutsäga sammansatta kardiovaskulära slutpunkter oberoende av traditionella förväxlingsfaktorer hos patienter med måttlig till svår CKD. Men hittills var lite känt om det prognostiska värdet av NLR hos hemodialyspatienter. I den här studien undersökte vi sambandet mellan NLR och kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet hos HD-patienter, och vi tror att den aktuella studien kommer att ge oss ny upplysning och inriktning på detta område.

Kronisk inflammation är vanligt förekommande hos patienter med kronisk njursjukdom och kan bidra till sjuklighet och dödlighet bland dialyspatienter . Ökad inflammation i ESRD bidrar till kardiovaskulär morbiditet, en ledande orsak till dödlighet hos dessa patienter. Biomarkörer har spelat en viktig roll för förutsägelse, diagnos och behandling av kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hjärtinfarkt, hjärtsvikt och stroke . Inflammatoriska markörers roll i kardiovaskulära sjukdomar har studerats ingående och ett konsekvent samband mellan C-reaktivt protein och kardiovaskulära sjukdomar har tidigare fastställts. NLR, en ny biomarkör för bedömning av inflammation, har använts i stor utsträckning för att identifiera patienter med olika sjukdomar. NLR är en biomarkör som integrerar två WBC-subtyper som representerar två omvänt relaterade immunvägar. Den var lätt att beräkna från differentiella WBC-räkningar, mer stabil för mätning än de enskilda WBC-räkningarna och mindre påverkad av förhållanden som kan förändra de enskilda cellräkningarna . Den senaste tidens anmärkningsvärda observation har varit att NLR har en större förutsägbarhet än total WBC-räkning eller neutrofilräkning som markör vid kardiovaskulära sjukdomar och att det långsamt håller på att växa fram som en oberoende användbar prognostisk parameter vid kardiovaskulära sjukdomar . Enligt vår nuvarande studie kan ett enkelt och billigt laboratoriemått av NLR ge viktig information om kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet hos HD-patienter.

Neutrofila extracellulära fällor (NETs), som upptäcktes för första gången 2004 av Brinkmann m.fl. bildas och släpps ut av aktiverade neutrofiler under NETosis-processen där kärnmaterialet släpps ut i det extracellulära utrymmet, inklusive DNA, citrullinerade histoner och enzymer från neutrofila granuler . Denna upptäckt kastar ett nytt ljus över neutrofilernas roll i kroppens ospecifika immunförsvar. Även om NETs positiva effekt i kampen mot patogener har bekräftats i många kliniska fynd har ytterligare bevis lagts fram för att NETs kan främja inflammatoriska reaktioner och orsaka skador på vävnader . Dessutom har det visats att cirkulerande cellfritt DNA, som bildar NETs, främjar inflammation och kan förutsäga dödligheten hos HD-patienter . Samtidigt rapporterade Qin et al. att NETosismarkörer, inklusive neutrofil elastas och proteinas 3, var positivt korrelerade med det absoluta antalet neutrofiler hos patienter med typ 1-diabetes . Alla dessa resultat tyder på att bildandet av NETs kan vara en av de möjliga mekanismer genom vilka ett ökat NLR är relaterat till högre dödlighet. Tyvärr finns det lite forskning om förhållandet mellan NETs och NLR hos HD-patienter.

Vissa begränsningar i denna studie bör erkännas. För det första valdes patienterna i vår studie endast ut från dialyscentret på vårt sjukhus i stället för från en allmän befolkning; därför kan detta inte vara en korrekt återspegling av den allmänna befolkningen. För det andra mätte vi NLR för endast en gång medan seriemätningar skulle ha varit mer informativa. För det tredje undersökte vi endast effekten av NLR-värdet på kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet hos HD-patienter. Men vi har ännu inte jämfört NLR:s prediktiva roll med andra enkla inflammatoriska markörer, t.ex. totalt antal vita blodkroppar och trombocyt-lymfocytkvoten; därför kunde vi inte dra någon slutsats om vilken som var den bästa biomarkören för att förutsäga kardiovaskulära riskfaktorer och dödlighet hos HD-patienter. Samtidigt, även om vi fann att ett ökat NLR var relaterat till högre dödlighet hos HD-patienter, var dess möjliga molekylära mekanism fortfarande inte klar.

5. Slutsatser

Denna studie visade att ett högt NLR-värde var förknippat med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. NLR mer än eller lika med 3,5 förutspådde all orsak och kardiovaskulär död hos HD-patienter. Således kan NLR, som är lättillgängligt och billigt, vara en ny biomarkör för att bedöma inflammation och identifiera hög risk för kardiovaskulär sjukdom och död hos HD-patienter. Det finns dock fortfarande många problem som kräver ytterligare forskning, t.ex. mekanismen för effekten av ett högt NLR-värde på hjärt-kärlsjukdom och död hos HD-patienter och effekten av ett högt NLR-värde på den specifika typen av hjärt-kärlsjukdom, så att vi äntligen kommer att hitta en billig, tillförlitlig och oberoende prognostisk biomarkör för hjärt-kärlsjukdom och död hos HD-patienter.

Kompletterande intressen

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Acknowledgments

Detta arbete stöddes av National Natural Science Foundation of China (81670673), National Natural Science Foundation of China (81200543), och Beijing Natural Science Foundation (7142057).