H&O Vad är definitionen av högersidig respektive vänstersidig tjocktarmscancer?
AV I analysen av Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405-studien som vi presenterade vid årsmötet 2016 för American Society of Clinical Oncology (ASCO) definierade vi högersidig tjocktarmscancer som cancer i cecum och den uppstigande tjocktarmen upp till hepatiska flexuren. Vänstersidig tjocktarmscancer omfattar cancer i mjältböjningen och cancer i regioner distalt från mjältböjningen, inklusive rektum. Den tvärgående tjocktarmen förbinder den vänstra och den högra sidan och är i genomsnitt betydligt kortare än den högra och den vänstra sidan. Färre cancerfall förekommer där, och för tydlighetens skull utelämnade vi patienter med cancer i den tvärgående tjocktarmen från vår analys. Faktum är att tillägget av dessa fall till antingen vänster eller höger sida inte förändrade våra resultat.
H&O Vilka är de distinkta egenskaperna hos högersidiga respektive vänstersidiga tumörer?
AV Om vi tänker på det embryologiskt uppstår den högra sidan av tjocktarmen från mellangärdet, och den vänstra sidan uppstår från bakgärdet. Den tvärgående tjocktarmen består av delar av båda strukturerna. Man tror att mer av den tvärgående tjocktarmen kommer från mellangärdet än från baktarmen, även om detta är ganska varierande.
Vi har först nyligen, under de senaste 5-10 åren, fastställt att de delar av tjocktarmen som härstammar från mellangärdet och baktarmen är olika. Vi har till exempel observerat att det är vanligare att platta polyper förekommer på höger sida än på vänster sida. Dessa skiljer sig från de trädgårdspolyper som vanligtvis ger upphov till cancer.
Högersidiga tumörer har större sannolikhet att utvecklas hos patienter som har en genetisk predisposition för kolorektalcancer, inklusive de som har Lynch syndrom eller mikrosatellitinstabilitet. Dessutom är tumörer med BRAF-mutationer, som är ett dåligt prognostiskt tecken vid kolorektalcancer, också mer benägna att uppstå på höger sida.
En annan skillnad mellan högersidig och vänstersidig cancer är att högersidig tjocktarmscancer tenderar att diagnostiseras mycket senare än vänstersidig tjocktarmscancer. Denna kliniska observation återspeglar tendensen att högersidig tjocktarmscancer tenderar att ge symtom först när den är relativt långt framskriden. Avföringen är flytande på den högra sidan av tjocktarmen, och cecum är en stor och bred struktur, så de tarmsymtom som vanligtvis förebådar förekomsten av tjocktarmscancer – t.ex. smärta, kramper eller blockering – uppträder inte förrän en omfattande massa har bildats, ibland under många år.
H&O Vilka skillnader i genuttrycksprofilerna har upptäckts?
AV Vi har först nu börjat undersöka och sortera ut de molekylära skillnaderna mellan tumörerna i de 2 sidorna. Flera olika grupper har kommit med sin egen version av de molekylära subtyperna. Guinney och kollegor publicerade den ledande studien i ämnet 2015 i Nature Medicine. Genom att titta på olika expressionsarrayer kom de fram till 4 väldefinierade subtyper (vissa grupper har definierat 5 subtyper) som återspeglar hur kolorektalcancer beter sig biologiskt. Dessa typer är inte slumpmässigt fördelade över tjocktarmen; de tenderar att finnas på den ena eller andra sidan. I slutändan är det som spelar roll inte tumörens sidoform, eftersom sidoformen helt enkelt är ett surrogat för de typer av tumörer som tenderar att förekomma på den sidan.
H&O Vilka studier har tittat på det prognostiska eller prediktiva värdet av tumörens sidoform?
AV Såvitt jag vet var den första studien som fann skillnader i utfallet en studie av Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB av O’Dwyer och medarbetare, som publicerades i Journal of Clinical Oncology 2001. Totalt 1 120 patienter med metastaserad kolorektalcancer tilldelades slumpmässigt en av fem armar. Forskarna fann att överlevnaden var 15,8 månader hos patienterna med vänstersidiga primärtumörer och 10,9 månader hos dem med högersidiga tumörer, en skillnad på cirka 5 månader. Berodde detta på att behandlingen fungerade bättre hos patienterna med vänstersidiga tumörer, eller hade dessa patienter en bättre underliggande prognos? Studien kunde inte besvara den frågan.
I CALGB/SWOG 80405-studien som vi analyserade visade vi att tumörsidighet har både prognostiskt och prediktivt värde vid metastaserad kolorektalcancer. En av fördelarna med denna studie var att den totala överlevnaden (OS) och den progressionsfria överlevnaden (PFS) inte skiljde sig åt beroende på om patienterna fick bevacizumab (Avastin, Genentech) eller cetuximab (Erbitux, Lilly) utöver kemoterapi med 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin och oxaliplatin (FOLFOX) eller med 5-FU, leucovorin och irinotekan (FOLFIRI). Vi fann att tumörer på höger sida var kliniskt annorlunda än tumörer på vänster sida. Bland patienter med KRAS-wildtyp-sjukdom var OS och PFS bättre hos dem med vänstersidiga primära tumörer. Dessutom var OS och PFS bättre med bevacizumab än med cetuximab hos patienter med högersidiga primärtumörer. Därför kan bevacizumab vara en bättre förstahandsbehandling för patienter med högersidiga primärtumörer oavsett KRAS-status.
Tumorsidighet gav också ett prognostiskt värde i en studie som Tejpar och medarbetare publicerade i JAMA Oncology 2016. Denna retrospektiva analys av patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS-wildtyp från CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) och FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) visade att de som hade vänstersidig cancer hade en bättre prognos oavsett behandling – deras OS, PFS och objektiva responsfrekvens var alla bättre. Studien visade också att patienter med vänstersidiga tumörer hade större nytta av första linjens behandling med FOLFIRI plus cetuximab än av enbart FOLFIRI eller FOLFIRI plus bevacizumab. Patienter med högersidiga tumörer hade endast begränsad nytta av dessa standardbehandlingar.
Dessa studier från Europa visar konsekvent att patienterna klarar sig mycket bättre med cetuximab än med bevacizumab, medan vårt arbete här i USA inte har visat någon överlägsenhet för cetuximab jämfört med bevacizumab. Vi har haft svårt att förklara denna skillnad i resultat.
En skillnad är att ungefär en tredjedel av befolkningen i vår studie – från USA och Kanada – hade högersidig cancer, medan endast 22 % av dem i FIRE-3-populationen – från Tyskland och Österrike – hade högersidig cancer. Vi ställde hypotesen att den relativa obalansen i fråga om sidosidighet kan ha lett till sämre resultat i den amerikanska studien hos patienter som fick cetuximab på grund av den högre andelen högersidiga tumörer i denna grupp. Därför gjorde vi en modellstudie där vi viktade vårt patienturval för att återspegla samma fördelning av vänster respektive höger sida som i FIRE-3-populationen. Vi fann att tumörsidighet stod för en del av skillnaden mellan de 2 studierna, men inte hela skillnaden.
En annan viktig punkt om dessa 2 studier, och andra som är liknande, är att endast första linjens behandling var obligatorisk. Detta innebär att effekterna av efterföljande behandlingar är praktiskt taget omöjliga att rensa ut, och att en del av skillnaderna kan tillskrivas sådana faktorer som vårdmönster.
Vad alla studier har visat – CalGB/SWOG 80405, FIRE-3 och CRYSTAL – är att antikroppar mot EGFR-receptorn för endoteliala tillväxtfaktorer (EGFR) i genomsnitt inte ger någon meningsfull fördel för patienter med högersidig cancer, oberoende av RAS-status. Gäller detta för alla patienter, eller finns det kanske vissa patienter som skulle kunna dra nytta av dessa medel? Är dessa uppgifter om första linjens användning av cetuximab dessutom tillämpliga på användningen av cetuximab som andra linjens medel?
Det finns två studier som har tittat på hur tumörsidighet kan påverka hur väl cetuximab fungerar utöver första linjens behandling. En studie av Brulé och kollegor omanalyserade data från National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) och drog slutsatsen att tumörens läge i tjocktarmen är starkt prediktivt för PFS-fördel av cetuximabbehandling vid refraktär metastaserad kolorektal cancer. Bland patienter med kolorektal cancer av KRAS-wildtyp förbättrade cetuximab PFS endast hos dem med vänstersidig sjukdom. Liknande resultat sågs av Moretto och kollegor i en studie från 2016 där enbehandlade anti-EGFR-antikroppar inte gynnade patienter med högersidig metastaserad kolorektalcancer utan mutationer i RAS eller BRAF.
H&O Har dessa resultat några ytterligare implikationer?
AV Teoretiskt sett kan vi kanske förklara en del studieresultat som vi tycker är förvirrande. Till exempel visade den nya EPOC-studien (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) av Primrose och medarbetare att patienter med kolorektalcancer av vildtyp KRAS som hade resorberbara levermetastaser klarade sig sämre om de fick en EGFR-antikropp plus kemoterapi än om de fick enbart kemoterapi. Detta var ett resultat som verkade ologiskt och var oförenligt med förväntningarna. Om den här studien hade inkluderat en stor andel patienter med högersidig kolorektalcancer – och jag fick nyligen veta att den inte gjorde det – skulle det dock kunna förklara resultaten. Vi har uppenbarligen varit ute på fel spår när det gäller RAS. Vi trodde att det var den dominerande onkogenen totalt sett, men på den högra sidan är det inte så. Det finns en helt ny forskningslinje som vi måste göra nu.
H&O Vilken pågående forskning tittar på sidoskapande?
AV Vår grupp har genomfört en molekylär analys av patienter med metastaserande kolorektalcancer för att hjälpa till att förklara vad som händer i dessa patienter. Vårt arbete har bromsats av att vår vän och kollega Daniel Sargent, som har varit den viktigaste biostatistikern för så många stora onkologiska prövningar, oväntat har avlidit, så vi kanske eller kanske inte har resultaten klara att presentera vid nästa ASCO-årsmöte.
Informationer
Dr Venook har fått forskningsmedel från och varit rådgivare åt Genentech, Roche, Merck Serono och Bristol-Myers Squibb.
Föreslagen läsning
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Lokalisering av tjocktarmscancer (högersidig kontra vänstersidig) som en prognostisk faktor och en prediktor för nytta av cetuximab i NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Placering av primärtumör och nytta av monoklonala antikroppar mot den epidermala tillväxtfaktorns receptor hos patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS- och BRAF-wildtyp. Onkolog. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracilmodulering vid kolorektalcancer: brist på förbättring med N-fosfonoacetyl-l-asparaginsyra eller oralt leucovorin eller interferon, men förbättrat terapeutiskt index med veckovisa 24-timmars infusionsschema – en studie av Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemisk kemoterapi med eller utan cetuximab hos patienter med resektabel kolorektal levermetastasering: New EPOC randomiserad kontrollerad studie. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab jämfört med FOLFIRI plus bevacizumab för metastaserad kolorektalcancer (FIRE-3): en post-hoc-analys av tumördynamiken i den slutliga RAS-wildtyp-undergruppen i denna randomiserade öppna fas 3-studie. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Inverkan av primärt (1º) tumörläge på den totala överlevnaden (OS) och den progressionsfria överlevnaden (PFS) hos patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC): analys av CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).