Free Press

Anastomotiska kanaler, så kallade kollaterala kärl, förbinder ett område som försörjs av en kranskärlsartär med ett område som försörjs av en annan kranskärlsartär. Kollaterala artärer utgör därför en alternativ blodförsörjningskälla för myokardiet som har äventyrats av ocklusiv kranskärlssjukdom, och de kan bidra till att bevara myokardfunktionen i samband med kranskärlssjukdom (figur 1).

Samverkande artärer finns även hos personer som inte har någon kranskärlssjukdom, även om man ofta tror att deras tillväxt initieras av ischemi. Uppenbarligen verkar andra faktorer spela en viktigare roll.

Och även om det kollaterala blodflödet efter epikardiell kranskärlsocklusion kan vara tillräckligt hos vissa patienter för att tillgodose myokardiets behov i vila är den rådande uppfattningen att den kollaterala cirkulationen generellt sett inte räcker till för att tillgodose myokardiets behov under ansträngning och att den kanske inte kan förhindra myokardiell ischemi vid kranskärlsocklusion. För att förhindra myokardiell ischemi vid akut kärlocklusion anses ett flöde på 20-25 % i allmänhet vara tillräckligt för att ge den blodtillförsel som behövs i vila . En av fyra patienter utan kranskärlssjukdom har tillräckliga kollateraler jämfört med en av tre patienter med kranskärlssjukdom . Orsakerna till detta är inte helt klarlagda, men genetiska faktorer spelar sannolikt en roll.

Bedömning av den kollaterala cirkulationen

Hur kan den kollaterala funktionen mätas? Med undantag för situationen med en känd kronisk total kranskärlsocklusion finns det för närvarande ingen teknik för att kvantifiera den kollaterala cirkulationen på ett icke-invasivt sätt hos människor. Den enklaste strategin är den visuella bedömningen av kollaterala artärer genom koronarangiografi. Detta kan utföras på ett semikvantitativt sätt enligt beskrivningen av Rentrop et al. . Rentrops metod innebär ballongocklusion av den kontralaterala kranskärlet, vilket sällan utförs. Kollaterala kärl från patenterade till ockluderade klassificeras från grad 0 (ingen synlig fyllning av någon kollateral kanal), grad 1 (fyllning av sidogrenarna till den ockluderade artären, utan att färgämnet når det epikardiella segmentet), grad 2 (partiell fyllning av det epikardiella kärlet) och grad 3 (fullständig fyllning av det epikardiella kärlet genom kollaterala kanaler) .

Istället tillämpar de flesta kliniker och utredare Rentrop-poängen utan att de kontralaterala kärlen ockluseras. Ett öppet kontralateralt kranskärl ökar dock mottrycket i detta kollateralt mottagande område, vilket underskattar graden av kollateralisering. Denna visuella metod har flera andra begränsningar: det är inte ett särskilt objektivt mått och det påverkas av blodtrycket och kontrastinjektionens kraft samt filmningens längd.

Den för närvarande mest exakta bedömningsmetoden mäter det så kallade kollaterala flödesindexet (CFI). Två metoder finns tillgängliga: den ena är baserad på dopplerhastighetsmätningar, som begränsas av frekventa artefakter. Den andra är mer exakt och bygger på tryckmätning. När det gäller dopplermetoden kan kollateraliseringen av ett visst kranskärl mätas genom placering av en Dopplersensor tippad styrtråd. Därefter måste det antegrada flödet genom kranskärlet blockeras med en angioplastikballong. Den flödeshastighet som mäts med dopplersensorn distalt från det blockerade kärlet härrör från kollateraler. Därefter angioplastiseras kärlet så att det inte finns någon kvarvarande lesion och flödeshastigheten mäts på nytt, vilket motsvarar flödet genom det normala kärlet. Den kollaterala flödeshastigheten jämförs sedan med flödeshastigheten genom det öppna kranskärlet och anger den procentandel av det normala blodflödet som kan bevaras via den kollaterala cirkulationen vid en abrupt kärlocklusion .

Tryckbaserad CFI

Tryckindexet för det distala trycket under kärlocklusion dividerat med det systemiska blodtrycket, båda subtraherade med det centrala venösa trycket mäter en tryckbaserad CFI. Det centrala venösa trycket måste beaktas som ett mottryck . Ett annat, enklare, billigare och mycket exakt sätt att mäta den kollaterala funktionen är ett intrakoronärt elektrokardiogram (EKG) . Studier har definierat ett tröskelvärde för ST-segmenthöjning ≥0,1 mV under 1 till 2 minuters kärlocklusion med en angioplastikballong för att definiera otillräcklig kollateralisering. Om patienten dessutom utvecklar bröstsmärta under ballongocklusion av kärlet kan detta betraktas som ett tecken på otillräcklig kollateralfunktion.

Alla tre metoder, Rentrop-poäng, CFI och intrakraniellt EKG, förutsäger det kliniska utfallet och är därför användbara . För forskningsändamål är CFI klart överlägsen eftersom det är ett kontinuerligt värde medan Rentrop-poängen är en ordinalvariabel och EKG en dikotom variabel. CFI är därför mer informativt och ökar den statistiska styrkan.

Andra metoder har beskrivits, t.ex. ”wash-out collaterometry” där man mäter tiden tills kontrastfärgen försvinner distalt från en ballongockluserad artär. Utsköljningen är snabbare ju bättre kärlet är kollateraliserat . Till skillnad från de ovan nämnda metoderna har dock ingen av dessa visat ett prediktivt värde i klinisk praxis.

Determinanter för den kollaterala cirkulationen

Graden av kollateralisering varierar avsevärt mellan olika patienter. Under många år har man trott att ischemi är den underliggande stimulansen för kollateral tillväxt. Ingen studie kunde dock direkt bevisa en kausal roll för ischemi i induktionen av kollateral tillväxt.

Kliniska studier har beskrivit flera oberoende kliniska och angiografiska variabler som korrelerar med graden av kollateralisering. Hos friska individer inkluderar dessa hypertoni och hjärtfrekvens i vila , medan variablerna hos patienter med kranskärlssjukdom inkluderar allvarlighetsgraden av kranskärlsstenos , längre varaktighet av angina pectoris , proximal lesionsplacering och längre varaktighet av lesionsocklusion (tabell 1).

Mekanism för kollateraltillväxt (arteriogenes)

Den viktigaste utlösande faktorn för kollateraltillväxt, kallad arteriogenes, är tangentiell vätskeskjuvspänning på endotelnivå tillsammans med rekrytering av mononukleära celler som härstammar från benmärg (figur 2). Efter obstruktion eller ocklusion av en större artär utvecklas en brant tryckgradient över de redan existerande kollaterala anastomoserna. Denna tryckgradient är drivkraften för ett ökat blodflöde genom de kollaterala arteriolerna, vilket leder till en ökad skjuvspänning som i sin tur aktiverar det kollaterala arteriolära endotelet. Det exakta sättet på vilket den kollaterala endotelcellen känner av skjuvspänningen är fortfarande oklart. ”Mekanosensation” är en multifaktoriell process, och det accepteras för närvarande att det inte bara krävs vissa mekanosensitiva kanaler på endotelytan för att omvandla den fysiska kraften till en cellulär reaktion, utan att snarare cellen som helhet, inklusive dess cytoskelett och endotelglykokalyx, fungerar som en mekanosensor. Det finns dock vissa katjonkanaler på cellytan som anses vara direkta receptorer för mekaniska krafter (t.ex. skjuvspänning: aktiverat endotel kan i sin tur ytterligare sätta igång processen för arteriogenes). Celladhesionsmolekyler (intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM1)) uppregleras för att underlätta vidhäftning av cirkulerande mononukleära celler. Samverkan med intilliggande glatta muskelceller leder till produktion av kväveoxid (NO) och andra pro-arteriogena molekyler. Förutom den tangentiella skjuvspänningen i vätskan utgör den cykliska spänningen i den kollaterala arteriole ett annat sätt att aktivera endotelet och öka den kollaterala proliferationen. Här löper signaltransduktionen bland annat via aktivatorprotein 1 .

Förståelsen av de fysikaliska processerna för skjuvspänning och dess starka inflytande på kollaterala artärers tillväxt har lett till att man har undersökt artificiella modeller för överdriven skjuvspänning. I en femoral arteriovenös shunt djurmodell, där en kirurgisk anastomos skapades mellan femoralartären och venen distal till ocklusion av femoralartären sänkte kraftigt distala trycket (lika med det venösa trycket), vilket ökade tryckgradienten, skjuvspänningen och slutligen kollaterala arterietillväxten . Återställandet av blodflödet efter ocklusion av lårbensartären i denna modell översteg lätt 100 % (av den kontralaterala, icke-ligerade sidan), vilket visar att det kollaterala arteriella blodflödet faktiskt kan överträffa blodflödet i den friska cirkulationen. För att dissekera den molekylära mekanismen för den av skjuvspänning inducerade stimuleringen av kollaterala artärers tillväxt utfördes en analys av hela arvsmassans uttryck från utvecklade kollaterala artärer i kaninens bakledsben. Profilering av hela arvsmassan visade att det aktinbindande Rho-aktiverande proteinet (ABRA) var en av de aktörer som var starkast uppreglerade och därför potentiellt hade en stark kausal roll i arteriogenesen. Överuttrycknings- och knockout-experiment bekräftade ABRA:s pro-arteriogena roll. Ytterligare forskning om de exakta molekylära mediatorerna för skjuvspänning visade att kalciumkanalen TrpV4 induceras av skjuvspänning och att dess fysiska eller farmakologiska aktivering stimulerar arteriogenesen . Efter komplexa signalmekanismer som ligger utanför ramen för denna översikt förändras genuttrycket och den posttranskriptionella moduleringen i endotelcellen och leder till ökad aktivering och uttryck av kväveoxidsynteser (NOS2 och NOS3), som båda inte bara orsakar vasodilatation utan också stimulerar proliferation och tillväxt av kollaterala artärer .

Dessa molekylära förändringar leder till lokal attraktion och aktivering av monocyter från det perifera blodet. De är de viktigaste cellerna under denna process. Cirkulerande monocyter transmigrerar genom endotelet; de aktiveras och utsöndrar matrisnedbrytande produkter såsom matrismetalloproteinaser (MMP), vilket leder till yttre arteriell remodellering. De frisätter också andra cytokiner som styr arteriogenesprocessen. Till exempel kemoattraktorer för ytterligare monocyter som monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), mitogena faktorer som leder till proliferation av glatta muskelceller som platelet-derived growth factor (PDGF) och tumörnekrosfaktor α (TNFα). Den sistnämnda främjar kollateralbildning via sin p55-receptor, vilket har visats i en knockout-modell hos möss .

Det har dessutom diskuterats om pluripotenta stamceller från benmärg som söker sig till endotelet kan ge upphov till bildning av nya kärlväggskomponenter . Rekrytering av dessa cirkulerande progenitorceller (som regleras av balansen mellan kväveoxid och reaktiva syrearterier) kan relatera till den molekylära grunden för kollaterala bildning.

Det är viktigt att notera att kollaterala artärer ofta regredierar när skjuvningsimpulsen har upphört. Denna process som kallas ”pruning” ger slutligen några få kollaterala artärer av stor kaliber i stället för ett stort antal små anastomoser.

Sammanfattningsvis är den nuvarande uppfattningen att kollaterala tillväxten (kallad arteriogenes) sker via en remodelleringsprocess av redan existerande små kollaterala artärer (collateral remodeling). Det skiljer sig från angiogenes, tillväxten av nya kapillärkärl, som induceras av ischemi. Collaterala tillväxten induceras däremot av skjuvspänning i förbildade kollaterala kärl som orsakas av en tryckgradient mellan området proximalt om en kranskärlsstenos och det lågtrycksområde som ligger efter den stenotiska perioden. Skjuvspänningen på endotelcellerna stimulerar produktionen av kväveoxid och MCP-1, vilket leder till en attraktion av monocyter som spelar en nyckelroll i orkestreringen av den kollaterala remodelleringen, inklusive attraktion av endoteliala progenitorceller .

Klinisk betydelse av koronarkärlens kollateraler

Den kliniska relevansen har upprepade gånger ifrågasatts, eftersom anastomoserna ofta är oförmögna att återställa flödet till normala nivåer . Faktum är att närvaron av kollateraler ibland till och med antogs innebära en försämrad prognos.

I samband med en akut infarkt har det visats att koronarkolateraler har betydelse för att bevara myokardfunktionen , begränsa infarktstorleken och positivt påverka remodelleringen efter infarkten . Ökat kollateralt flöde var också förknippat med mindre behov av intra-aortisk ballongpumpning efter perkutan kranskärlsintervention (PCI) och bättre myokardiell rodnadsklass . Förekomsten av kollateraler verkar också minska dödligheten hos patienterna, främst på grund av en lägre frekvens av kardiogen chock . Sådana observationer stöder uppfattningen att kollateralt flöde är en modifierande faktor som kan lindra aterosklerosens skadliga effekter på kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.

I 12 studier har man hittills undersökt effekten av kollaterala flöden på dödligheten. Den första av dessa studier publicerades 1971 i New England Journal of Medicine. Endast tre av dessa studier visade en klar fördel för kollateraler. Denna inkonsekvens bidrog egentligen inte till att lösa tvisten . Inkonsekvensen kan delvis förklaras av den metod för bedömning av kollateraler som användes i de flesta av studierna; kollateraler ”kvalificerades” visuellt under koronarangiografin . Detta är en ganska grov metod. Intrakoronära flödes- eller tryckbaserade metoder (kollateralt flödesindex) med hjälp av en tryck- eller Dopplersensorspetsad styrtråd är mer exakta . Relevansen av den kollaterala cirkulationen vid kronisk total ocklusion av en kranskärlsartär med normal vänsterkammarfunktion är ganska uppenbar. Det finns till och med extrema exempel på patienter med ocklusion av vänster huvudartär eller ocklusion av tre kärl med endast lindriga symtom . Vid sidan av detta anekdotiska bevis visade en sammanslagen analys av de ovan nämnda 12 studierna (som omfattade 6 529 patienter) tydligt att välutvecklade kollateraler totalt sett är förknippade med en minskad dödlighet . I genomsnitt minskade dödligheten med cirka 35 % (figur 3).

Även om collateraler tycks ha en skyddande effekt som balanserar all tillgänglig evidens, har de visat sig vara förknippade med en högre risk för restenos. En metaanalys av 7 studier som rekryterade totalt 1 425 patienter visade att patienter med god kollateralisering har en 40 % högre risk för restenos jämfört med patienter med dålig kollateralisering . Det är dock oklart om detta samband är kausalt eller om kollateraler bara utgör en riskmarkör. Det kan vara en indikation på funktionen hos kollateraler som förhindrar tillräckligt flöde genom det stentade kärlet. Potentiellt skulle kollateraler ha kunnat försörja enbart det underliggande myokardiet i dessa situationer, vilket skulle ha gjort stentning onödig. Oavsett detta verkar kollateraler vara en användbar och lättillgänglig markör på individuell patientnivå för den kliniska beslutsprocessen. Hos patienter med bättre utvecklade kollateraler bör kardiologer försöka minska risken för restenos genom att använda läkemedelsavgivande stents i stället för stents av naket metall, eller genom att förskriva cilostazol .

Terapeutisk potential

Mångfaldiga strategier för att förbättra den kollaterala funktionen har testats (tabell 1). Både skjuvstressens och monocyternas viktiga roll har använts som mål för terapeutisk induktion av kollateraler. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) och granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) är tillväxtfaktorer som ökar antalet monocyter och båda har visat sig förbättra kollaterala funktioner . Deras verkningsmekanism är troligen via deras effekt på antalet monocyter men också på monocyternas genuttrycksprofil, och en annan mekanism är frisättningen av endoteliska progenitorceller från benmärgen . Ett annat terapeutiskt alternativ är att öka skjuvspänningen genom extern motpulsering eller genom fysisk träning; båda strategierna har visat sig ha effekt på den kollaterala funktionen. Extern motpulsering (ECP) kan betraktas som en simulering av fysisk träning eftersom den ökar skjuvkrafterna på endotelcellerna. Den har upprepade gånger visat sig minska symtomen hos patienter med angina pectoris, men verkningsmekanismen har varit okänd i flera år. Den första kontrollerade studien i en grupp patienter med kranskärlssjukdom som genomgick ett 30-timmarsprogram med högtrycks-ECP (300 mmHg) och i en grupp som genomgick sken-ECP med 80 mmHg inflationstryck har visat på en relevant förbättring av den kollaterala funktionen (CFI) mellan baslinjen och uppföljningen efter 4 veckor .

Ett annat lovande sätt att öka tillväxten av kollaterala artärer är hjärtfrekvensminskning med hjälp av ivabradin. Bradykardi är känd för att vara förknippad med bättre kollateralisering (tabell 1), troligen på grund av att den lägre hjärtfrekvensen, på grund av förlängning av diastolen, ökar den endoteliala skjuvspänningen. Experimentella studier visade på en fördel av ivabradin på kollaterala tillväxt . En klinisk studie för att testa detta koncept på människa pågår för närvarande (clinicaltrials.gov identifierare NCT01039389); tabell 2.

.