Homewood Estate erbjöds som bröllopsgåva år 1800 av Charles Carroll of Carrollton (1737-1832), den längsta överlevande undertecknaren av självständighetsförklaringen, till sin son Charles Carroll Jr. Det upptog 57 hektar i norra Baltimore och var först känt som ”Merryman’s Lott”. Carroll hade köpt markparcellen 1794. Charles Carroll Jr. påbörjade byggandet av ett ståtligt och modernt lantställe enligt sin egen design 1801 och hade det mesta färdigt 1808. Det kostade 40 000 dollar, fyra gånger den budgeterade utgiften. Av både personliga och politiska skäl ledde ”Homewood” till ett allvarligt brott i relationerna mellan far och son. Till slut köpte Carroll (Senior) huset av sin son 1824 och förvaltade det ”högst olämpliga slöseriet” fram till sonens död året därpå. Huset övergick sedan till Charles Carroll III (sonsonen), som bodde där tills han ärvde det lantliga, landmärkta familjegodset Doughoregan Manor (i dagens Howard County) från sin farfar.
Huset var födelseplats för John Lee Carroll 1830, andra sonen till Charles Carroll, III, som skulle bli guvernör i Maryland. År 1839 sålde Charles Carroll III Homewood till Samuel Wyman, en köpman från Baltimore, som bodde där med sin familj fram till 1865. Under familjen Wymans tid gav Wymans son William Richard Upjohn i uppdrag att bygga en italiensk herrgård på området, som fick namnet ”Homewood Villa”. Villan revs av Johns Hopkins University 1954, men porthuset till gården finns kvar och kan ses som ett exempel på villans utformning. Vid Samuel Wymans död delades egendomen upp mellan hans söner. År 1897 blev Homewood House den första Gilman School, som vid starten var känd som The Country School for Boys. År 1902 samlades fastigheten på nytt och gavs till Johns Hopkins University.
1916 blev herrgården universitetets fakultetsklubb. År 1936 omvandlades Homewood till kontor för universitetets president och dekaner. Johns Hopkins University driver nu Homewood Museum, som öppnade för allmänheten 1987, och dess arkitektur i federal stil, med rött tegel och vit marmor, tjänar som inspiration för campusets utformning.
.