Organiserat väpnat motstånd var den mest kraftfulla formen av judiskt motstånd mot nazisternas politik i det tyskockuperade Europa. Judiska civila erbjöd väpnat motstånd i över 100 ghetton i det ockuperade Polen och Sovjetunionen.
I april-maj 1943 reste sig judar i Warszawas ghetto i väpnat uppror efter rykten om att tyskarna skulle deportera de återstående ghettoinvånarna till dödshuset Treblinka. När tyska SS- och polisenheter gick in i gettot attackerade medlemmar av den judiska kamporganisationen (Zydowska Organizacja Bojowa; ZOB) och andra judiska grupper tyska stridsvagnar med molotovcocktails, handgranater och en handfull handeldvapen. Även om tyskarna, chockade av det våldsamma motståndet, kunde avsluta de större striderna inom några dagar, tog det de kraftigt överlägsna tyska styrkorna nästan en månad innan de kunde pacificera ghettot helt och hållet och deportera praktiskt taget alla kvarvarande invånare. Under flera månader efter Warszawas gettouppror fortsatte enskilda judiska motståndare att gömma sig i ruinerna av gettot, som SS- och polisenheter patrullerade för att förhindra attacker mot tysk personal.
Under samma år reste sig ghettoinvånarna mot tyskarna i Vilna (Vilnius), Bialystok och ett antal andra ghetton. Många ghettokämpar tog till vapen i vetskap om att majoriteten av ghettoinvånarna redan hade deporterats till avrättningscentren; och även i vetskap om att deras motstånd även nu inte skulle kunna rädda de kvarvarande judarna som inte kunde kämpa från förintelse. Men de kämpade för den judiska hederns skull och för att hämnas slakten av så många judar.
Tusentals unga judar gjorde motstånd genom att fly från gettona till skogarna. Där anslöt de sig till sovjetiska partisanenheter eller bildade separata partisanenheter för att trakassera de tyska ockupanterna.
Och även om många judiska rådsmedlemmar (Judenrat) samarbetade under tvång med tyskarna tills de själva deporterades, så gjorde vissa, som till exempel den judiske rådsordföranden Moshe Jaffe i Minsk, motstånd genom att vägra att lyda när tyskarna beordrade honom att överlämna judar för deportering i juli 1942.
Judiska fångar gjorde uppror mot sina vakter vid tre avrättningsanläggningar. I Treblinka i augusti 1943 och Sobibor i oktober 1943 attackerade fångar beväpnade med stulna vapen SS-personal och de Trawniki-utbildade extravakterna. Tyskarna och deras hjälptrupper dödade de flesta av rebellerna, antingen under upproret eller senare, efter att ha jagat dem som flytt. Flera dussin fångar undkom dock sina förföljare och överlevde kriget. I oktober 1944 i Auschwitz-Birkenau gjorde medlemmar av det judiska specialkommandot (Sonderkommando) myteri mot SS-vakterna. Nästan 250 dog under striderna; SS-vakterna sköt ytterligare 200 efter att myteriet slagits ned. Några dagar senare identifierade SS fem kvinnor, varav fyra var judar, som hade varit inblandade i att förse medlemmarna i Sonderkommando med sprängämnen för att spränga ett krematorium. Alla fem kvinnor dödades.
I många länder som var ockuperade av eller allierade med tyskarna tog det judiska motståndet ofta formen av hjälp och räddning. Judiska myndigheter i Palestina skickade hemliga fallskärmsjägare som Hannah Szenes till Ungern och Slovakien 1944 för att ge den hjälp de kunde till gömda judar. I Frankrike slogs olika delar av den judiska underjorden samman och bildade olika motståndsgrupper, bland annat Armée Juive (den judiska armén) som var verksam i södra Frankrike. Många judar kämpade som medlemmar i nationella motståndsrörelser i Belgien, Frankrike, Italien, Polen, Jugoslavien, Grekland och Slovakien.
Judar i ghetton och läger svarade också på nazisternas förtryck med olika former av andligt motstånd. De gjorde medvetna försök att bevara det judiska folkets historia och samhällsliv trots nazisternas försök att utrota judarna ur mänskligt minne. Dessa ansträngningar omfattade bland annat: att skapa judiska kulturinstitutioner, fortsätta att iaktta religiösa helgdagar och ritualer, tillhandahålla hemlig utbildning, ge ut underjordiska tidningar och samla in och gömma dokumentation, som i fallet med Oneg Shabbat-arkivet i Warszawa som skulle berätta historien om judarna i Warszawas ghetto, trots att det förstördes 1943.