År 1900 föreslog Paul Ehrlich den så kallade ”sidokedjeteorin” för produktion av antikroppar. Enligt den uppvisar vissa celler på sin yta olika ”sidokedjor” (dvs. membranbundna antikroppar) som kan reagera med olika antigener. När en antigen är närvarande binder den till en matchande sidokedja. Då slutar cellen att producera alla andra sidokedjor och börjar intensivt syntetisera och utsöndra den antigenbindande sidokedjan som en löslig antikropp. Även om Ehrlichs idé skiljde sig från det klonala urvalet var den en urvalsteori som var mycket mer exakt än de instruktiva teorier som dominerade immunologin under de följande decennierna.
År 1955 lade den danske immunologen Niels Jerne fram en hypotes om att det redan före varje infektion finns en stor mängd lösliga antikroppar i serumet. När ett antigen kommer in i kroppen resulterar det i att endast en typ av antikroppar väljs ut för att matcha antigenet. Detta antas ske genom att vissa celler fagocyterar immunkomplexen och på något sätt replikerar antikroppsstrukturen för att producera mer av den.
År 1957 antog David W. Talmage hypotesen att antigener binder till antikroppar på ytan av antikroppsproducerande celler och att ”endast de celler väljs ut för multiplikation vars syntetiserade produkt har affinitet för antigenet”. Den viktigaste skillnaden från Ehrlichs teori var att varje cell antogs syntetisera endast en sorts antikropp. Efter antigenbindning förökar sig cellen och bildar kloner med identiska antikroppar.
Burnets teori om klonalt urvalRedigera
Senare 1957 publicerade den australiensiske immunologen Frank Macfarlane Burnet en artikel med titeln ”En modifiering av Jerne’s teori om antikroppsproduktion med hjälp av begreppet klonalt urval” i den ganska obskyra Australian Journal of Science. I artikeln utvidgade Burnet Talmages idéer och kallade den resulterande teorin för ”teorin om klonalt urval”. Han formaliserade teorin ytterligare i sin bok The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity från 1959. Han förklarade immunologiskt minne som en kloning av två typer av lymfocyter. Den ena klonen agerar omedelbart för att bekämpa en infektion, medan den andra klonen är mer varaktig och stannar kvar i immunsystemet under lång tid och orsakar immunitet mot det aktuella antigenet. Enligt Burnets hypotes finns det bland antikropparna molekyler som troligen med varierande grad av precision kan motsvara alla, eller praktiskt taget alla, antigena bestämningsfaktorer som förekommer i andra biologiska material än de som är karakteristiska för själva kroppen. Varje typ av mönster är en specifik produkt av en klon av lymfocyter och det är kärnan i hypotesen att varje cell automatiskt har tillgång till representativa reaktiva platser på sin yta som är likvärdiga med de reaktiva platserna i det globulin som de producerar. När ett antigen kommer in i blodet eller vävnadsvätskan antas det att det kommer att fästa på ytan av en lymfocyt som har reaktiva platser som motsvarar en av dess antigena bestämningsfaktorer. Därefter aktiveras cellen och genomgår proliferation för att producera en mängd olika avkommor. På detta sätt inleds en preferentiell proliferation av alla de kloner vars reaktiva platser motsvarar de antigena determinanterna på de antigener som finns i kroppen. Avkommanterna kan aktivt frigöra lösliga antikroppar och lymfocyter, samma funktioner som föräldraformerna.
I 1958 visade Gustav Nossal och Joshua Lederberg att en B-cell alltid producerar endast en antikropp, vilket var det första direkta beviset som stödde teorin om klonalt urval.