Free Press

Tecknet koagulopati kan beteckna problem med hyperkoagulerbarhet eller blödningsdiates. Det här kapitlet kommer att fokusera på det sistnämnda. Se kapitlen om Disseminerad intravaskulär koagulation, Heparininducerad trombocytopeni, Antifosfolipidantikroppssyndrom och Venös hyperkoagulerbarhet för mer information om hyperkoagulerbara tillstånd.

Koagulationskaskaden är ett komplext samspel mellan koagulationsfaktorer, kofaktorer och enzymkomplex som tillsammans leder till sekundär hemostas genom att det bildas en fibrinklump för att befästa den initiala trombocytproppen som bildas vid den primära hemostas. Utan en framgångsrik sekundär hemostas sker en nedbrytning av proppen och blödning.

Patienter med koagulationsfaktorsjukdomar kan ha svårt att kontrollera blödningen, särskilt efter en utmaning som kirurgi eller förlossning. Alternativt kan patienterna vara asymtomatiska men ha avvikelser som upptäcks på laboratorier, t.ex. förlängd protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT).

Det diagnostiska tillvägagångssättet och hanteringen kommer att variera beroende på det kliniska sammanhanget. Hos en patient med onormala koagulationstester på tillfälliga laboratorieundersökningar bör läkaren först ifrågasätta om fyndet har klinisk relevans. Omvänt kommer patienter med akut blödning att behöva omedelbar intravaskulär återupplivning samtidigt som de eftersträvar en snabb diagnos.

Störningar i koagulationen kan vara antingen medfödda eller förvärvade. Hos den blödande patienten bör man beakta avvikelser hos trombocyter och det vaskulära endotelet utöver störningar i koagulationsfaktorer.

Låga nivåer av flera koagulationsfaktorer, brister i en enskild koagulationsfaktor, konsumtionsprocesser som förbrukar koagulationsfaktorer och hämmare av koagulationsfaktorer kan alla leda till otillräcklig bildning av fibrinklumpar och därmed till blödning.

Det är till hjälp att grovt gruppera koagulopatier i processer som förlänger PT, förlänger PTT eller förlänger båda.

Hålls i minnet att PT används för att bedöma den extrinsiska vägen i koagulationskaskaden och påverkas av nivåerna av faktor VII. PTT bedömer den intrinsiska vägen och påverkas av faktorerna VIII, IX, XI och XII. Faktorerna II (protrombin), V och X är gemensamma för både den extrinsiska och intrinsiska vägen, och processer som påverkar dessa faktorer leder i allmänhet till störningar av både PT och PTT.

Levern är den viktigaste platsen för syntesen av koagulationsfaktorer, med undantag för faktor VIII som också produceras av endotelceller och celler i det retikuloendoteliala systemet. Faktorerna II (protrombin), VII, IX och X är K-vitaminberoende.

Blödningar relaterade till defekter i den sekundära hemostasen (koagulationsfaktoravvikelser) kan särskiljas från defekter i den primära hemostasen (trombocytavvikelser) genom tidpunkten och typen av blödning. Exempelvis involverar problem med trombocyter ofta mukokutana platser medan problem med koagulationsfaktorer vanligtvis involverar djup vävnad och synoviala diateter.

Med tanke på variationen i patienternas uppfattningar och beskrivningar av blödningar kan användningen av ett standardiserat verktyg för blödningsbedömning underlätta utvärderingen av patienter med störningar i hemostas.

Vid en patient med misstänkt koagulopati bör man fråga om tidigare hemostatiska utmaningar, t.ex. kirurgi, förlossning, tandvårdsprocedurer eller trauma. För att hjälpa till att fastställa allvarlighetsgraden av tidigare blödningar, fråga specifikt om episoder som krävde sjukhusvistelse, transfusioner eller återoperation.

En historia av blödningar sedan tidig barndom tyder på en ärftlig blödningsstörning. Även om en positiv familjehistoria av blödningsproblem också tyder på en ärftlig koagulopati, utesluter avsaknaden av en familjehistoria av blödning inte möjligheten av en ärftlig blödningsstörning.

I patienter med misstänkt koagulopati är det av central betydelse att fråga om alla mediciner, inklusive ordinerade, receptfria och växtbaserade. Detta inkluderar aspirin, NSAID, klopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidin och andra läkemedel som utövar trombocythämmande effekter. Warfarin och heparinprodukter orsakar iatrogena defekter i den sekundära hemostasen.

Vitamin K krävs för metabolism av koagulationsfaktorer. Därför kan brist på detta vitamin på grund av kost eller malabsorptiva processer bidra till koagulopati. Exempel: cystisk fibros, primär biliär kolangit, primär skleroserande kolangit, biliär atresi, celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och kortvarigt tarmsyndrom. De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna syntetiseras i levern. Därför kan avancerad leversjukdom också orsaka blödning.

Warfarin blockerar leverns upptag av K-vitamin och hämmar det K-vitaminberoende karboxylaset som är ansvarigt för modifiering efter transkriptionen av faktorerna II (protrombin), VII, IX och X. Medan faktor II (protrombin) och faktor X påverkar både PT och PTT påverkar faktor VII endast PT och har den kortaste halveringstiden. Förlängning av PT rapporteras vanligtvis som det internationella normaliserade förhållandet (INR) och är det mest exakta måttet på den terapeutiska effekten av warfarin.

Heparin potentierar verkan av antitrombin III, vilket leder till ökad inaktivering av trombin och faktor Xa. PTT är mycket känslig för ofraktionerat heparin och används för att övervaka terapeutiska heparinnivåer.

Koagulopatier misstänks vanligen på grundval av kliniska blödningsdrag, som beskrivs ovan, vilket då föranleder mätning av PT och PTT.

I samband med förlängd PT eller PTT kombineras patientens plasma med normal plasma och testet upprepas (så kallad blandningsstudie) för att skilja mellan förekomst av faktorhämmare (PT eller PTT korrigeras inte) eller faktorbrist (PT eller PTT korrigeras). Om blandningsstudier korrigerar den förlängda PT eller PTT kan individuella faktoraktivitetsnivåer mätas för att identifiera bristen.

För patienter med misstänkt koagulopati är det första steget i utvärderingen mätning av PT och PTT.

När man utreder orsaken till en förlängd PT eller PTT (särskilt hos en patient utan tecken på blödning) bör man överväga artefakt. För lite blod i provet eller heparinkontaminering kan leda till förlängd PT eller PTT. Blodprover som är hemolyserade, ikteriska, lipemiska eller som samlats in från patienter med polycytemi kan ha artificiellt förlängd PTT.

När artefakt har uteslutits, utvärdera om antikoagulantia används, till exempel Coumadin, heparin eller direkta trombinhämmare. Blandningsstudier skiljer mellan faktorbrister (som korrigeras med blandningsstudier) och inhibitorer (som inte korrigeras med blandningsstudier).

När faktorbrister misstänks kan etiologin vanligen fastställas genom att kontrollera ett begränsat antal faktorer, med följande fakta i åtanke:

• Faktorerna II (protrombin), VII, IX och X är K-vitaminberoende.

• Faktor VII är den enda faktor som påverkar PT utan att påverka PTT.

• Levern är den huvudsakliga platsen för syntesen av koagulationsfaktorer, med undantag för faktor VIII som också produceras av endotelceller och celler i det retikuloendoteliala systemet.

För en patient med förlängd PT som korrigeras med en blandningsstudie och som har bevis på leversjukdom men också riskfaktorer för K-vitaminbrist, kan man till exempel genom att kontrollera faktor V och VII skilja mellan de två möjliga etiologierna. Brister i antingen faktor V eller faktor VII kan leda till förlängd PT, men faktor V är inte K-vitaminberoende och bör därför vara normal vid K-vitaminbrist. Alternativt kan ett försök med vitamin K-substitution skilja mellan dessa två entiteter.

På liknande sätt kan faktor VIII hos en patient med förlängd PT och PTT vara till hjälp för att skilja mellan disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) och allvarlig leversjukdom. Vid DIC förbrukas alla faktorer, så faktor VIII kommer att vara låg. Även vid allvarlig leversjukdom bör dock faktor VIII-nivåerna vara normala eftersom faktor VIII också produceras i endotelet.

Trots att riktlinjerna rekommenderar rutinmässig koagulationstestning preoperativt, ”screenas” patienter som planeras för invasiva ingrepp ofta för blödningsrisk med trombocytantal och PT/PTT-testning…. Denna laboratorie-”screening” bör dock aldrig ersätta en blödningsanamnes från patienten. En grundlig blödningsanamnes rekommenderas för alla patienter, även de med normala ”screeningtest”, eftersom det finns blödningsstörningar där PT och PTT är normala, men där livshotande fördröjd blödning efter trauma inträffar (faktor XIII-brist). Det finns belägg för att blödningsanamnesen är lika dålig när det gäller att förutsäga perioperativa blödningar. Preoperativa mätningar av hematokrit- och trombocytnivåer rekommenderas av Society of Thoracic Surgeons och Society of Cardiovascular Anesthesiologists.

Som diskuterats ovan beror förhållningssättet till patienten på det kliniska sammanhanget. Patienter som har en akut blödning med misstänkt koagulopati behöver stor intravenös (IV) tillgång, aggressiv återupplivning och blodtransfusion samtidigt som man planerar tillvägagångssättet för blödningskontroll, vilket kan inbegripa kirurgi, interventionell radiologi eller endoskopi.

När resultaten av grundläggande koagulationsstudier stöder förekomsten av koagulopati (eller vid massiv transfusion) kan följande produkter övervägas:

• Färsk fryst plasma (FFP): Börja med en dos på 10-15 ml/kg, vilket vanligtvis är 3-5 enheter för en genomsnittlig vuxen. Kom ihåg att varje enhet är 250 mL, så volymöverbelastning kan bli ett problem när flera enheter är nödvändiga. FFP innehåller alla faktorer som finns i plasma och bör inte användas när specifika faktorbrister är kända (dvs. om känd faktor VIII-brist, använd koncentrerad faktor VIII) om det inte krävs akut. Komplikationer inkluderar infektion, hemolytisk transfusionsreaktion, transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI) och volymöverbelastning.

• Kryoprecipitat: Kryoprecipitat är rikt på fibrinogen, faktor VIII och von Willebrandfaktor. En enhet kryoprecipitat innehåller den mängd fibrinogen som finns i en hel enhet blod (cirka 200-400 mg) och höjer vanligtvis plasmafibrinogenet med 7-10 mg/dL (målfibrinogennivån för normal hemostas är 75-100 mg/dL). Varje enhet kryoprecipitat är cirka 15 ml.

• Vitamin K: Används vid misstänkt näringsmässig K-vitaminbrist eller i samband med warfarinanvändning som måste reverseras. Hos stabila patienter utan akut blödning rekommenderas inte oral administrering under en INR-nivå på 10. Hos patienter som tar vitamin K-antagonister med INR >10 är oralt K-vitamin att föredra på grund av de potentiella riskerna för överkänslighets- och anafylaktoida reaktioner. Vid akuta större blödningar med någon INR-förhöjning rekommenderas i ACCP-riktlinjerna från 2012 administrering av protrombinkomplexkoncentrat med fyra faktorer (PCC) och intravenöst K-vitamin 5-10 mg (Guyatt, 2012). Det enda tillgängliga fyrfaktors PCC i USA är Kcentra. Därför ges vanligtvis FFP. Tio milligram IV bör förbättra INR inom 4-6 timmar.

Förekomsten av förlängd PT och PTT med trombocytopeni bör väcka misstanke om DIC, som snabbt måste erkännas och den underliggande orsaken (dvs. sepsis, malignitet) identifieras och behandlas. Understödjande vård med trombocyter, kryoprecipitat (för fibrinogen) och färsk fryst plasma (för koagulationsfaktorer) är ofta nödvändig.

På grund av den volym som är förknippad med flera enheter FFP är volymöverbelastning en känd biverkning av behandling med FFP. Detta kan hanteras med samtidig administrering av diuretika hos patienten med adekvat njurfunktion.

Och även om inga prospektiva randomiserade studier slutgiltigt har behandlat effekten av FFP-transfusion vid mild till måttlig förlängning av PT, har retrospektiva studier av FFP-transfusion i denna situation inte visat på någon fördel i form av normalisering av INR eller minskad uppskattad blodförlust. I en retrospektiv studie av patienter med INR mellan 1,1 och 1,85 normaliserade till exempel FFP-transfusion INR hos endast 0,8 % av patienterna.

Med tanke på de oklara fördelarna och de kända biverkningar som är förknippade med FFP-transfusion (TRALI, volymöverbelastning) bör plasmabehandling noggrant granskas hos patienter med minimalt förhöjt INR.