Sekvensering kan identifiera mutationer som är kopplade till autism redan före barnets födelse – särskilt i de fall där läkarna misstänker problem, enligt två nya studier.
I studierna sekvenserade forskarna fostrets DNA endast när ultraljud avslöjade atypisk utveckling av lemmar eller andra organ, De gav familjerna endast de resultat som verkade förklara dessa problem
Men det finns en verklig risk att andra kan använda tekniken för att testa för mutationer hos vilket foster som helst – och vidarebefordra alla resultat till föräldrarna – utan ordentlig tillsyn, säger Ronald Wapner, professor i obstetrik och gynekologi vid Columbia Institute for Genomic Medicine, som ledde en av studierna.
”Det är inte alla som ska göra det här, utan det ska ligga i händerna på personer som har expertis”, säger han.
Andra typer av analyser upptäcker redan mutationer hos ett foster: Vissa upptäcker stora DNA-segment som byts ut mellan kromosomer, och andra kan upptäcka saknade eller duplicerade kopior av DNA-fragment.
De nya studierna är bland de första som söker efter mutationer i hela fostrets exom, dvs. samlingen av gener i ett genom.
Fältet är fyllt av etiska frågor, bland annat om föräldrarna skulle kunna välja att avbryta en graviditet på grundval av resultaten. Men forskarna konstaterar att de flesta av de mutationer som de hittade innebär allvarliga hälsorisker, som skulle kunna behandlas vid födseln eller i livmodern.
”Jag tror att många människor har den felaktiga uppfattningen att de här testerna görs för att avgöra om en graviditet ska avslutas eller inte”, säger Christa Lese Martin, chef för Autism and Developmental Medicine Institute vid Geisinger i Lewisburg, Pennsylvania, som inte var involverad i studierna. ”För mig handlar det om att ge information till familjerna och läkarna så att de kan planera för hela graviditeten, förlossningen och på bästa sätt identifiera familjens och barnets behov.”
Signifikant resultat:
Wapners team studerade 234 foster med anomalier som kunde upptäckas på ett ultraljud, till exempel förkortade lemmar, överskott av hjärnvätska eller en missbildad njure. Standard genetisk testning hade inte gett någon förklaring till ultraljudsfynden.
I de flesta fall sekvenserade forskarna fostrets exomer från celler i fostervattnet, navelsträngsblodet eller moderkakan; i andra fall samlade de in DNA efter födseln. I 24 fall hittade de en mutation som förklarade ultraljudsavvikelsen.
I den andra studien rekryterade forskarna 610 gravida kvinnor från 34 kliniker i Storbritannien. De sekvenserade 1 628 gener som förknippas med utvecklingsförsening och hittade mutationer kopplade till ultraljudsfynd hos 52 foster. De rapporterade dessa resultat till föräldrarna först efter födseln.
De två studierna, som båda publicerades i februari i TheLancet, identifierade tillsammans mutationer hos 15 foster i en av nio autismgener, inklusive TSC2, ANKRD11 och SCN2A. De avslöjade också nya kopplingar mellan dessa gener och anatomiska problem. Wapners team hittade till exempel en känd skadlig mutation i SCN2A hos ett foster som hade överskott av hjärnvätska, en koppling som rapporterats en gång tidigare.
De två studierna undersökte alla kvinnor som besökte en klinik under en definierad tidsperiod. Tillsammans innebär de att sekvensering kan identifiera en genetisk orsak till ultraljudsavvikelser i ungefär 10 procent av fallen.
Resultaten tyder på att prenatal sekvensering bör användas på kliniken, säger Michael Talkowski, docent i neurologi vid Harvard University, som inte var involverad i studierna. Tidigare studier av prenatal sekvensering var ”slumpmässiga och inte konsekvent utförda”, säger han, medan de nya studierna ger ett mer tillförlitligt riktmärke. Talkowski arbetar med att sekvensera hela fostrets arvsmassa, vilket kan ge bättre resultat, men det arbetet är preliminärt.
Flytande DNA:
Utvinning av fosterceller innebär en liten risk för missfall. En tredje studie beskriver ett mindre invasivt tillvägagångssätt – sekvensering av fostrets DNA som flyter i moderns blod.
Med hjälp av detta ”cellfria” DNA sekvenserade forskarna 30 gener som är förknippade med allvarliga tillstånd som Noonans syndrom, som är besläktat med autism; 14 av generna har kopplingar till autism. Vissa problem som är förknippade med dessa tillstånd, t.ex. hjärtfel, kan behandlas före eller direkt efter födseln.
Forskarna identifierade en mutation hos 32 av 422 foster; sex av mutationerna finns i en av tre gener som är kopplade till autism. De har hittills bekräftat förekomsten av mutationen i 20 av dessa fall efter födseln, rapporterade de i januari i Nature Medicine.
Detta test kan göras så tidigt som i den nionde graviditetsveckan, innan de flesta avvikelser syns på ultraljudet – vilket ger möjlighet till tidiga ingripanden, säger Jinglan Zhang, som ledde studien.
Tekniker som analyserar cellfritt DNA upptäcker på ett tillförlitligt sätt endast tre kromosomala avvikelser, säger Martin; sekvensering kan endast analysera några dussin gener och kan avskräcka föräldrar från att prova andra tester som skulle kunna ge mer informativa resultat.
American College of Medical Genetics and Genomics har satt upp riktlinjer för att informera kvinnor om begränsningarna med cellfria tester. Men enligt en studie i april följer företagen inte alla dessa riktlinjer.
Artikeln publicerades först på Spectrum den 10 april.
J. Lord et al., ”Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study”, Lancet, 393:747-57, 2019.
S. Petrovski et al., ”Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study,” Lancet, 393:758-67, 2019.
J. Zhang et al., ”Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA,” Nat Med, 25:439-47, 2019.