Free Press

Diskussion

Baserat på våra data är det mycket mer troligt att ett barn med infantil nystagmus och inga andra neurologiska tecken eller symtom har en okulär sensorisk orsak till nystagmus än en neurologisk orsak. Trots att de kan delas in i flera breda grupper är etiologierna för infantil nystagmus många och varierande (se tabell 1), vilket gör den diagnostiska utredningen till en utmaning. Den beskrivs bäst för patienter och familjer som en process där en logisk stegvis utvärdering kommer att utföras. Trots alla ansträngningar kommer cirka 4 % av patienterna att ha en okänd orsak till infantil nystagmus, och ytterligare 10 % kommer att grupperas som motorisk nystagmus eller idiopatisk, en uteslutningsdiagnos som ändå har en god prognos för stabil, nästan normal syn.

Pediatriska oftalmologer och specialister på genetiska ögonsjukdomar har ett intresse av att utveckla en algoritm för utvärdering av dessa patienter. CEMAS-klassificeringen av nystagmus (2) är visserligen användbar för att kategorisera vågformerna av nystagmus, men har inte visat sig vara användbar för att diagnostisera etiologierna. Eftersom nystagmografi inte är rutinmässigt tillgänglig på barnögonmottagningar och eftersom användbarheten av sådana inspelningar för diagnos i ett stort kliniskt urval inte har studerats, skulle detta vara ett fruktbart område för ytterligare forskning. I en studie där man jämförde nystagmus hos patienter med albinism och FRMD7-relaterade patienter fann man att även om det fanns gruppskillnader var skillnaderna mellan individer inte diagnostiska (25). I vår studiepopulation fann vi i stort sett samma fenomen (figur 8). Till exempel var roving nystagmus överrepresenterad i LCA, men fanns också i många andra sjukdomar. Medan nystagmusvågformen för närvarande inte är till hjälp för diagnosen för de flesta utövare, är många andra aktuella tekniska och molekylärgenetiska resurser det.

Vi har funnit att det är till hjälp att tänka på differentialdiagnosen av infantil nystagmus genom att först dela in den i 3 stora kategorier: Neurologiska orsaker, syn/ögonrelaterade orsaker och orsaker till okulomotoriska/ögonrörelsestörningar. För att göra det kortfattat hänvisar vi till dessa grupper som neurologiska, okulära och motoriska grupper. Den första uppdelningen bygger på patientens födelse- och familjehistoria, tillväxt och utveckling. Om det inte finns någon relevant familjehistoria och det finns tecken på neurologiska problem är en magnetröntgenundersökning av hjärnan det första testet. Om det inte finns någon relevant familjehistoria och det inte finns några neurologiska tecken, används resultaten av en fullständig ögonundersökning för barn för att styra kompletterande tester där de mest sannolika testerna beställs först. Är synen mycket dålig och åtföljs av hög hyperopi? Detta passar bäst in på LCA och molekylärgenetiska tester skulle beställas först. Finns det brister i iris transillumination? Macula OCT kan tas fram, eller om barnet är för ungt kan molekylärgenetisk testning för albinism övervägas, särskilt om barnet har lätt för blåmärken eller blödningar och/eller om familjen skulle använda informationen för familjeplanering. Handhållen OCT är särskilt användbar hos små barn, där den kan utföras i vaket tillstånd (28), eller hos småbarn kan den utföras under anestesi. Är pupillen ektopisk eller oval? PAX6-testning bör övervägas. Om det inte finns några uppenbara fynd som styr testningen är ERG ofta det bästa första testet. Detta test kan dela upp orsakerna brett i genetiska retinala dystrofier jämfört med alla andra (neurologiska, anatomiska, motoriska).

Asymmetrisk VEP har rapporterats vara ett specifikt kännetecken för albinism. Detta beror på anomal optisk chiasm korsning av fibrer som leder till en större potential i den kontralaterala visuella cortexen. Asymmetrin mellan potentialer varierar beroende på ålder och patient (29). I den molekylära eran har vi funnit att VEP är mycket svårare att tolka än andra tester som finns tillgängliga. Av den anledningen har vi inte införlivat VEP i vår algoritm, men vissa behandlare som har stor erfarenhet av dess användning med albinismpatienter kan välja att införliva det i sin personliga utredning av infantila nystagmuspatienter. Figur 9 visar en möjlig algoritm, som är en modifiering av ett flödesschema som lämnats in till American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site (www.aao.org).

Det första steget är alltid en fullständig pediatrisk ögonundersökning inklusive cykloplegisk refraktion med misstanke om, och användning av tekniker som är nödvändiga för att upptäcka, mycket höga refraktionsfel. Enbart mycket höga refraktionsfel kan orsaka nystagmus (i allmänhet större än -15D myopi eller +10D hyperopi) och kan lätt missas hos ett kinkigt spädbarn utan mycket noggrann cykloplegisk retinoskopi. Om retinoskopireflexen verkar vara plano, dvs. ingen rörelse med den vanliga arbetsavståndsförskjutningen, bör höga plus- och höga minuslinser (-10, +10 etc.) användas för att bedöma om en av dessa får reflexen att röra sig, vilket tyder på extremt högt refraktionsfel.

Nystagmus av alla typer och i alla riktningar kan remitteras till barnoftalmologer och specialister på genetiska ögonsjukdomar. Två patienter i vår serie hade skimrande, asymmetrisk, fin nystagmus som är typisk för spasmus nutans. Spasmus nutans definieras som en självbegränsad godartad nystagmus i barndomen, som ofta anses vara relaterad till neurologisk omognad. Denna typ av nystagmus kan också förekomma vid hjärntumörer hos barn, så läkare är mycket medvetna om risken att missa en skada som kan ses på MRT. Men även om detta mönster av nystagmus är typiskt för spasmus nutans eller, vilket är mer illavarslande, diencefaliska tumörer eller tumörer i det optiska chiasmet, är det inte specifikt för dessa sjukdomar. Om MRT är negativ måste ytterligare utredning undersökas. Flera patienter i vår serie hade en fördröjning på flera år mellan att få en negativ MRT-skanning och att få en fullständig oftalmisk utredning. Av intresse är att de två patienterna med en initial diagnos av spasmus nutans i vår serie båda hade ett elektronegativt ERG med en slutlig diagnos av CSNB på grund av CACNA1F hos den ena patienten och TRPM1 hos den andra. Ingen av dessa patienter klagade över nattblindhet och båda hade minskad nystagmus med tiden, även om den fortfarande kvarstod i den tidiga tonåren. Det är känt att nystagmus försvinner hos vissa CSNB-patienter. Det finns många rapporter i litteraturen om spasmas nutans-liknande nystagmus som orsakas av näthinnedystrofier (30,31), och till och med en utmärkt artikel med titeln ”Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup” på grund av dessa diagnoser (32). Ändå kanske många spasmus nutans-patienter aldrig får en fullständig utredning om deras syn är nästan normal och nystagmusen försvinner, och eftersom många CSNB-patienter har mycket protetiska manifestationer av sina genetiska mutationer är det möjligt att många fler patienter med ”spasmus nutans” har CSNB än vad vi känner till.

Dessa fall visar att en normal eller negativ MRT hos ett barn med nystagmus aldrig bör vara det sista steget – en oftalmologisk utredning bör följa en negativ MRT. På samma sätt bör MRT fortfarande utföras om en oftalmologisk utredning utförs och det finns en okulär diagnos, om det finns förändringar eller om diagnosen inte passar in i den kliniska bilden. Vi har sett en patient med klassisk negativ våg ERG och nystagmus och synskärpa som stämmer överens med CSNB som senare började förlora synen. En MRT avslöjade en hjärntumör i mitten av hjärnan. Även om det är ovanligt kommer vissa patienter att ha två sjukdomar. Kliniskt skarpsinne spelar en viktig roll vid utredning av dessa komplexa patienter.

En noggrann spaltlampsundersökning måste göras för att undersöka iriderna för transillumination, vilket kan ses vid albinism, aniridi och PAX6-sjukdom utan fullständig aniridi, vilka alla är förknippade med foveal hypoplasi och nystagmus. PAX6-sjukdomen kan uppträda med fullständig aniridi eller med katarakt, ellipsoid iris eller andra milda irisanomalier (33,34). Patienter med Waardenburgs syndrom kan också ha iristransillumination och kan eventuellt också ha foveal hypoplasi och nystagmus; en patient i vår kategori foveal dysplasi har Waardenburgs syndrom med en MITF-mutation och foveal hypoplasi. Det finns en rapport i litteraturen om en Waardenburg-patient med MITF-mutation och nystagmus som författarna tillskriver digeniskt arv med en OCA1-mutation (35), men det är mer troligt att enbart Waardenburgs syndrom kan vara förknippat med foveal hypoplasi och nystagmus eftersom MITF ingår i pigmenteringskaskaden. Det behövs fler studier om detta. Ett tillstånd som kallas FHONDA har rapporterats, vilket är foveal hypoplasi utan minskad pigmentering (36,37). Vi har inkluderat genen för FHONDA i vår genpanel för albinism. Spaltlampsfoton som tagits specifikt för att fånga iristransillumination kan visa defekter som inte var synliga vid spaltlampan hos ett ungt, rörligt barn. Lisch-noduler eller andra anomalier i iris kan ge ledtrådar till tumörer och syndrom som är förknippade med nystagmus, t.ex. neurofibromatos. En annan viktig del av spaltlampsundersökningen är att se den främre glaskroppen under hög förstoring och bedöma om det finns celler eller inte. Vitrit kan vara ett primärt immuntillstånd eller kan vara sekundärt till vissa, men inte alla, näthinnedegenerationer som uppkommer i barndomen (38).

Fyndet av FRMD7 som en ”motorisk” nystagmusgen är fascinerande, och funktionen hos denna gen och detta protein bör bana väg för en bättre förståelse av mekanismerna bakom nystagmus och av behandlingsmålen (39). På samma sätt har man länge vetat att Downs syndrom är en predisposition för nystagmus, men det är först nyligen som de okulära eller neurologiska avvikelser som är ansvariga för nystagmus hos trisomi 21-patienter har studerats och rapporterats (40).

I vår studie, liksom i andra studier av infantil nystagmus, finns det fler drabbade män än kvinnor. Detta representerar sannolikt betydelsen av X-kopplade störningar som XL-albinism, XL FEVR, XLRP och FRMD7.

Fundusundersökning är viktig och är ofta nyckeln till diagnosen. Liksom vid spaltlampsundersökning kan det, om ett barn inte kan samarbeta fullt ut, vara lättare att ta ett snabbt fundusfoto än att få en fullständig titt med det indirekta oftalmoskopet. Näthinnan måste undersökas med avseende på den benpigmentliknande pigmentering i periferin som ses vid olika typer av retinitis pigmentosa (detta finns dock vanligtvis inte i tidig barndom även om det kommer att utvecklas med tiden), nummulärt pigment eller förträngda arterioler. Makula måste undersökas med avseende på pigmentförändringar och fovea med avseende på avtrubbning eller avsaknad, vilket ses vid foveal hypoplasi. I den allvarligaste formen kan kärlen löpa direkt över det område som borde vara fovea. OCT har revolutionerat vår förmåga att diagnostisera två orsaker till nystagmus: foveal hypoplasi och cystoidt makulaödem (CME). Foveal hypoplasi kan ses i flera olika tillstånd och är mycket ofta förknippad med nystagmus. CME är mycket mer sällan en orsak till nystagmus, men om den är allvarlig och har tidig debut, vilket ses i vissa fall av Usher typ 1, eller om det inte är äkta CME utan de foveala cystor som ses vid Juvenil X-bunden retinoschisis med allvarlig tidig debut, kan nystagmus förekomma.

Det är uppenbart att patienter med en onormal näthinneundersökning bör genomgå ERG-, OCT- eller genetisk testning för näthinnesjukdomar. Den andra gruppen av patienter som behöver denna utredning är paradoxalt nog de som har en helt normal synlig näthinna. Många typer av LCA, neuronal ceroid lipofuscinos, CSNB, akromatopsi och andra sjukdomar har inga retinala tecken på fundoskopi tidigt i livet.

Optisk nervhypoplasi är ganska vanligt. Den har visat sig vara vanligare hos avkommor till mycket unga mödrar med sin första graviditet (41). Om den är mild och subtil kan optikusnervens OCT vara till hjälp för att bekräfta diskens storlek och tjockleken på det retinala nervfiberskiktet. Om det är misstänkt måste hjärn-MRI utföras för att utvärdera hypofysen och septum pellucidum. Om nerverna är bleka kan det ha förekommit en pre- eller peri-natal insult som orsakat optisk atrofi, vilket kan bekräftas med MRT. Detta kan också vara förknippat med extremt för tidig födsel.

En noggrann familjehistoria, där man särskilt frågar efter familjemedlemmar med dålig syn som utvecklat neurologiska tecken, njursjukdom eller andra associerade fynd bör tas fram. Patientens historia är också viktig, även om de är mycket unga. För tidig födsel, särskilt extrem prematuritet med 28 veckors gestationsålder eller mindre, kan vara förknippad med följder av prematuritetsretinopati, abnormiteter i fovea och makula och neurologiska följder. Flera barn med mycket för tidig födsel är i vår serie spridda mellan kategorierna foveal dysplasi, neurologisk och multifaktoriell, vilket visar hur komplex etiologin kan vara.

Växtdiagram för längd, vikt och huvudomkrets bör erhållas från primärvårdsdoktorn liksom åldrar vid vilka barnen uppnådde utvecklingsmilstolparna. Se barnet gå genom rummet, sträcka sig efter leksaker, sitta utan hjälp. Varje avvikelse i dessa neurologiska parametrar bör föreslå användbarheten av en MRT-undersökning.

Fyndet vid den pediatriska ögonundersökningen samt anamnesen bör styra nästa steg i utredningen. Om det finns avvikelser i synnerven kan en MRT vara ett lämpligt första steg. Patienter med albinism och PAX6-relaterade sjukdomar har dock ofta små, grå eller onormala synnerver. För att bespara dem en onödig MRT måste man söka efter iris transilluminering och efter foveal hypoplasi. Handhållen OCT finns nu tillgänglig och även om det är svårt att få fram den på ett vaket barn kan den göras snabbare under anestesi än en MRT. Ett annat alternativ är att överväga genetisk testning för albinism eller PAX6 mycket tidigt om det finns tecken på att iris och fovea inte är normala, men det inte går att få fram slutgiltig spaltlampa och OCT. I dessa fall, om två definitiva sjukdomsframkallande mutationer hittas i en känd albinismgen, eller en definitiv mutation hittas i PAX6, kan ytterligare utredning vara onödig.

I ett spädbarn med nystagmus, särskilt om det rör sig med mycket dålig syn och inga andra okulära avvikelser, är den mest sannolika diagnosen Leber kongenital amauros. Ett icke registrerbart elektroretinogram kan ställa diagnosen i denna kategori, men det kan inte specificera vilken av de 19 kända generna som orsakar den. Det har gjorts framgångsrika kliniska försök med subretinal genersättning för en typ av LCA, RPE65-associerad, och patienter med mutationer i denna gen kan dra nytta av behandlingen (42,43,44). Dessutom är det möjligt för föräldrar att göra in vitro-fertilisering (IVF) med preimplantatorisk genetisk testning för framtida barn om de känner till mutationerna hos sitt drabbade barn. Eftersom genetisk testning för LCA nu är standard och kommersiellt tillgänglig är en molekylärgenetisk diagnos den mest exakta för dessa barn. Dessutom är ERG på ett vaket barn en utmaning för både förälder och barn (och den som utför ERG) samtidigt som ERG under narkos medför risker med anestesi. Om det genetiska testet inte är diagnostiskt återgår algoritmen till ERG eftersom detta kan ge en överraskning, t.ex. ett mönster som mer tyder på CSNB eller akromatopsi än LCA, vilket kan vägleda till ytterligare genetisk testning. Det finns sannolikt fler än de 19 kända generna för LCA eftersom vissa typiska patienter fortfarande inte har hittat några mutationer; dessa patienter kan erbjudas inskrivning i ett forskningsprotokoll som är utformat för att hitta dessa okända gener.

En annan fördel med molekylärgenetisk testning av barn med en klinisk diagnos av LCA, antingen före eller efter ERG, är prognosen för njursvikt. Senior-Lockens syndrom, eller nephronoftisis i samband med retinadegeneration, brukade vara en svart låda utan möjlighet att veta vilka LCA-patienter som var i riskzonen. Vi vet nu att mutationer i NPHP-generna kan orsaka enbart LCA, LCA med njursvikt eller njursvikt med senare begynnande retinitis pigmentosa (45,46). Genom att identifiera dessa patienter tidigt kan man få dem till njurvårdare innan njursvikt uppstår.

I vår serie visade det sig ibland, även när MRT var det korrekta första testet, att det inte var det mest användbara första testet. Fyra barn i två obesläktade familjer presenterade nystagmus, ataktisk gång, utvecklingsförsening och försenat tal för sina primärvårdsläkare. Dessa barn genomgick MRT-undersökningar som visade sig vara normala. Flera år senare hänvisades de till en utvärdering av genetiska ögonsjukdomar och ERG utfördes på indikationen nystagmus och nattblindhet. Elektroretinogrammen var anmärkningsvärt onormala. Detta i kombination med deras andra symtom och tecken satte Jouberts syndrom i differentialdiagnosen, och retinal exomsekvenseringspanel avslöjade 2 mutationer i en gen som är känd för att orsaka Jouberts syndrom i varje familj. Efter att dessa ERG- och molekylärgenetiska diagnoser hade ställts bad vi om att få skanningarna omlästa och ett tecken på en ”kindtand” noterades hos ett barn i varje familj. Detta är ännu ett exempel på varför barn med infantil nystagmus förtjänar en fullständig pediatrisk ögonutvärdering tidigt i livet, med en komplett utredning, även om neurologiska tecken också förekommer.

En svaghet i vår studie är att patienter med en neurologisk orsak till infantil nystagmus kan ha missats eftersom dessa patienter hänvisades till tjänster för pediatrisk oftalmologi eller genetiska ögonsjukdomar. Det kan finnas andra patienter som presenterar sig någon annanstans med enbart nystagmus, som får en MRT med en diagnostisk avvikelse för sin nystagmus och som aldrig remitteras. Detta är möjligt och det skulle vara intressant att se en undersökning av diagnoser av infantila nystagmus hos barn som kommer till andra typer av läkare för att göra en jämförelse. Det skulle dock vara nödvändigt att endast inkludera patienter med en fullständig utredning. Ju fler patienter utan fullständig utredning i en serie, desto högre är procentandelen av den ”motoriska” eller idiopatiska kategorin. I en studie av 62 patienter med nystagmus vid en skola för blinda i Sverige fann man t.ex. att ungefär 43 hade ett uppenbart underliggande tillstånd, och av 19 med isolerad ”medfödd nystagmus” som enda diagnos; efter utredning hade 2 albinism, 4 uppenbarligen isolerad foveal hypoplasi, 3 akromatopsi, 1 stavkägledystrofi och 1 hög myopi (47). I en artikel av Fu et al. (3) bedömdes synskärpan hos 214 patienter med Infantile Nystagmus Syndrome. Slutsatsen var att synskärpan korrelerade med den underliggande etiologin till nystagmus, som enligt journalerna var idiopatisk INS hos 84, albinism hos 71, ONH hos 23, medfödd näthinnesjukdom hos 36 (inklusive akromatopsi/blå kägelmonokromi hos 13), LCA hos 8, kägelstångs- eller kägeldegeneration hos 9. Foveal hypoplasi diagnostiserades hos 6. Således är en serie av liknande storlek som vår egen, den vanligaste diagnosen var idiopatisk, vilket liknar vår ”motoriska” klassificering. Kongenital idiopatisk nystagmus (CIN), som motsvarar vår ”motoriska nystagmus” och idiopatisk infantiel nystagmus, kan nedärvas som en autosomalt dominant, recessiv eller X-kopplad sjukdom, men eftersom den enda hittills kända genen är FRMD7 måste den fortfarande vara en uteslutningsdiagnos för de flesta patienter (48). Utan en standardutredning kan man dock inte vara säker på hur många av patienterna i denna kategori som har en annan, mer specifik, diagnos.

Många patienter i vår serie som har en underliggande neurologisk diagnos blev först sedda av neurologer, diagnostiserades med MRT och remitterades sedan till en pediatrisk ögonutvärdering på grund av uppfattningen att nystagmus kanske påverkade deras syn, eller att det kunde vara ett tecken på synproblem utöver den primära orsaken till nystagmusen. Trots detta remissmönster hade endast 2 % av patienterna i denna serie nystagmus som berodde på en rent neurologisk orsak.