Diskussion
Detta är den största oberoende studien för att jämföra förekomsten av hosta med etablerade ACEI och ARA losartan. Patienterna var de som behandlades i ”vardaglig” allmänpraktik. Predisponerande faktorer för ACEI-hosta anses omfatta ålder, kön (kvinnor), samtidig medicinering, behandlingstid, rökning, lungfunktionsstörningar och virala luftvägsinfektioner . ACEI-hosta rapporteras uppkomma under de första åtta veckorna av behandlingen i 90 % av fallen och försvinner i allmänhet inom en vecka efter det att behandlingen avbrutits. Det beslutades därför att rapporter om hosta som uppstod efter 7 dagar (för att utesluta eventuella symtom från omedelbart byte av ACEI-behandling) och inom 60 dagar med största sannolikhet skulle inkludera fall som berodde på studieläkemedlen. När analysen gjordes för de första rapporterna under dagarna 8 till 60 var hosta betydligt vanligare med alla tre ACEI jämfört med losartan. Dessa data, tillsammans med uppföljningsdata för patienter som avbröt losartan på grund av hosta, tyder starkt på att majoriteten av rapporterna om hosta med losartan berodde på en ”carry-over”-effekt från tidigare ACEI-behandling.
Tusenfyrahundratjugoåtta (9,8 %) av losartankohorten hade ACEI-hosta rapporterad med indikationen för förskrivning. Detta underskattar den verkliga prevalensen eftersom allmänläkare inte specifikt uppmanades att rapportera ACEI-intolerans. Endast 6,6 % av dessa patienter fick hosta med losartan. Den stora majoriteten av patienterna (93,4 %) med känd ACEI-hosta utvecklade därför inte hosta med losartan.
Denna studie visar på ett problem som uppstår i sekventiella observationella kohortstudier där läkemedel i en liknande klass företrädesvis förskrivs till patienter som har upplevt biverkningar med tidigare läkemedel, så kallad ”kanalisering”. Det kan ofta vara svårt att kvantifiera i vilken utsträckning kanalisering påverkar studierna, men i denna studie vet vi att 86 % av de patienter som avbröt losartan på grund av hosta och för vilka frågeformulär hade fyllts i tidigare hade upplevt hosta med ACEI. De novo-hosta förekom med losartan (13 av de fall av hosta som ledde till att behandlingen avbröts) men rapporterna var ovanliga. 43 % av de patienter som rapporterade hosta under behandling med losartan avbröt läkemedlet av denna anledning. Om hostan hos dessa patienter berodde på en ”carry-over”-effekt från tidigare ACEI-behandling kan symtomen så småningom ha försvunnit vid fortsatt användning av losartan. I sådana fall bör en förnyad prövning med läkemedlet efter en utspädningsperiod vara av värde.
Frekvensen av rapporterad hosta med enalapril var mycket lägre än för lisinopril och perindopril, men det finns ingen särskild anledning till varför förekomsten av hosta skulle öka med varje successivt ACEI-preparat. Ett allmänt erkännande av hosta som en biverkning av ACEI i slutet av 1980-talet kan ha påverkat rapporteringsfrekvensen i de två studierna (lisinopril och perindopril) som genomfördes efter denna tid . Detta kan vara ett exempel på att publicitetsbias påverkar rapporteringsfrekvensen. Patienter kanske föredrar att först få ett äldre ACEI-preparat utskrivet och sedan övergå till ett nyare preparat om de utvecklar hosta. Detta kan också förklara den ökade andelen hosta med de nyare medlen.
Topprapportering av hosta inträffade med två veckors och månadsintervall för alla fyra läkemedlen, vilket återspeglar de datum då de allmänläkande läkarna förde in hosta i journalen (datum för patientgranskning) snarare än de faktiska datumen för symtomdebuten. En sådan effekt kan vara ännu tydligare med datoriserade databaser för allmänpraktiker som har ett automatiskt ”standarddatum” (inskrivningsdatum) för att underlätta användandet när man matar in uppgifter om konsultationer. Högsta rapporteringsfrekvens för symtom kommer sannolikt att påverka resultaten av tidsfasanalyser för observationsperioder på mindre än en månad. Vi jämförde rapporter om hosta mellan 8 och 60 dagar med alla fyra läkemedlen. Eventuella rapporteringsbias skulle ha påverkat alla läkemedel på samma sätt och borde inte ha påverkat jämförelsen.
Detta är en stor oberoende genomförd studie som jämför förekomsten av hosta med tre etablerade ACEI:er och ARA losartan, som används i allmänmedicin. Majoriteten av rapporterna om hosta i samband med losartan kan förklaras som ett resultat av en ”carry-over”-effekt. Efter att ha minimerat ”carry-over” genom att utesluta rapporter om hosta under de första sju behandlingsdagarna var förekomsten av hosta med losartan betydligt lägre än med ACEI:erna under de första 60 behandlingsdagarna. Majoriteten av de patienter som var intoleranta mot ACEI på grund av hosta fortsatte inte att rapportera hosta med losartan. Betydelsen av ”carry-over” och andra förväxlingsfaktorer i samband med sekventiella observationella kohortstudier diskuteras.