Resitabelt tarmsyndrom, eller IBS, är en mångfacetterad sjukdom som har varit föremål för årtionden av medicinsk debatt om dess förbryllande patofysiologi och som stigmatiseras av ogrundade uppfattningar om att symtomen har ett helt och hållet psykologiskt ursprung. IBS är den vanligaste mag- och tarmsjukdomen som primärvårdsläkare ser och drabbar uppskattningsvis en av fem vuxna i Nordamerika. IBS-patienterna kan urskiljas i tre undertyper baserat på deras dominerande symtom.
IBS-subtyper
- IBS med dominans av diarré (IBS-D)
- IBS med dominans av förstoppning (IBS-C)
- IBS med blandad diarré/förstoppning (IBS-M)
IBS stör patienternas sociala liv, familjeliv, till och med deras utbildning och karriär. Det är den näst vanligaste orsaken till arbetstagares frånvaro. Sedan mitten av 1800-talet har utvecklande konceptuella mekanismer föreslagits för att förklara det mystiska inre arbetet med IBS. Allt fler bevis ger allt större stöd åt en teori om en dysreglering mellan axeln mellan hjärna och tarm samt förekomsten av en ”andra hjärna” i tarmarna.
De förändrade tarmfunktionerna, buksmärtorna och känslighetssymptomen som kännetecknar IBS är resultatet av vad som tycks vara en störning i samspelet mellan tarmen, hjärnan och det autonoma nervsystemet – som innefattar det parasympatiska, sympatiska och enteriska nervsystemet – eller ENS – som numera erkänns som ”hjärnan nedanför”.”
”Status för vår kunskap om det enteriska nervsystemet har fram till nyligen varit positivt medeltida”, säger Dr Michael Gershon, professor och ordförande för institutionen för anatomi och cellbiologi vid Columbia University, ”men på senare tid har betydande framsteg i förståelsen av denna hjärna i tarmen resulterat i en större uppskattning av dess betydelse inom den kliniska medicinen, och inte mer än när det gäller IBS”.”
EnSystemet består av ett omfattande nätverk av neuroner som stöds av glia. Glia i tarmen är analoga med astrocyterna i CNS. Enteriska gliaprocesser omger stora buntar av enteriska axoner. Tunntarmen innehåller cirka 100 miljoner nervceller, vilket är ungefär lika många som i ryggmärgen.
Två neurala plexus utgör ENS: ett större, myenteriskt plexus, som är placerat mellan muskelskikten i muscularis externa, och som är hemvist för de neuroner som ansvarar för motiliteten. En mindre, submucosal plexus rymmer sensoriska celler som talar med neuronerna i den myenteriska plexus och innehåller motoriska nervceller som stimulerar luminal sekretion.
Signaler från hjärnan till tarmen spelar en kritisk roll för att upprätthålla en optimal matsmältningsfunktion, reflexreglering av GI-kanalen och modulering av humörtillstånd.
ENS kan reglera peristaltik och sekretion – oberoende av det centrala nervsystemet.
Om man klipper av det centrala nervsystemets anslutning till tarmen kvarstår tarmfunktionen. ENS förlitar sig på ett antal neuropeptider och små molekyler för att reglera både tarmmotilitet och sekretion. Vetenskapliga bevis tyder starkt på att serotonin – eller 5HT – är en av de viktigaste signalmolekylerna som är inblandade i den peristaltiska reflexen – och att förändringar i serotoninsignalering kan vara ansvariga för IBS-symtom. Nittiofem procent av det serotonin som finns i kroppen finns i tarmen.
”Jag föreslog först att serotonin var en enterisk neurotransmittor på 1960-talet”, förklarade dr Gershon, ”och i början av 1980-talet hade mitt förslag bekräftats, och forskargrupper fastställde att serotonin inte bara var en neurotransmittor utan också en signalmolekyl som i slutändan utlöser peristaltiska och sekretoriska reflexer. I dag vet man att tarmen har minst sju olika serotoninreceptorer.”
För att tarmen ska kunna styra sitt eget beteende och utlösa eventuella reflexer måste den känna av vad som händer i tarmens lumen. Det gör den med hjälp av två detektorer: tarmens intrinsiska primära afferenta neuroner (IPANS) och enterokromaffincellerna (EC).
”IPANS aktiveras av luminal innehåll, t.ex. tryck, näringsämnen eller surhet, och de är de detektorer som mobiliserar neuronerna som kontrollerar blandning och framdrivning i tunntarmen”, säger Dr. Gershon. Den stora koncentrationen av serotonin i EC-cellerna finns i de basala granulerna i dessa celler eftersom serotoninet utsöndras i tarmväggen, inte i lumen.
EK-cellerna släpper ut serotonin i det underliggande bindvävsutrymmet, som innehåller de nervfibrer som uttrycker serotoninreceptorer och därmed reagerar på serotonin.
Dessa receptorer inkluderar 5-HT3-receptorerna som är kända för att skicka signaler som kodar för smärta, illamående och andra skadliga förnimmelser till CNS. Denna serotoninfrisättning sker som ett resultat av slemhinnestimulering.
Framställningen av serotonin och aktiveringen av interneuroner inom ENS utlöser en kaskad av andra neurotransmittorer, t.ex. acetylkolin och substans P, som exciterar peristaltiska och sekretoriska reflexer.
”Vi har nu omfattande data som bekräftar att serotonin stimulerar den peristaltiska reflexen när det appliceras på slemhinneytan och att serotonin frisätts när peristaltiken initieras. Vi vet också att denna reflex försvinner när serotonins verkan på slemhinnan blockeras”, säger dr Gershon.
Desto mer vi vet om serotonins roll i det enteriska nervsystemet, desto närmare kommer vi skapandet av effektiva terapeutiska medel som kan manipulera serotonins verkan och ge symtomlindring.
”I takt med att det verkliga överflödet av neurotransmittorer, såsom serotonin, i tarmen äntligen har blivit uppenbart, har det blivit möjligt att använda dessa substansers verkan för att avslöja den andra hjärnans hemligheter och använda uppgifterna för att bringa tröst till en orolig tarm”, förklarade Dr. Gershon.
Serotonin, eller 5HT, är en integrerad neurotransmittor i det enteriska nervsystemet som har en djupgående inverkan på tarmens funktion. Av särskilt intresse är serotoninreceptorerna 5HT3 och 5HT4 – viktiga mediatorer för motilitet, sekretion och till och med smärtkänsla. Efter att serotonin har frigjorts från enterokromaffinceller som är belägna i tarmslemhinnan strömmar det till och binder till receptorerna på nervändarna i tarmväggen. En nyckel till normal tarmfunktion är hur länge fritt serotonin stannar kvar i tarmväggen när det har frigjorts. Serotonintransportören eller SERT är ett extremt viktigt transportprotein som ansvarar för återupptaget av serotonin från det synaptiska utrymmet. Om återupptaget blockeras kan cellerna inte inaktivera serotonin.
”Mina kollegor och jag har nyligen upptäckt att patienter med IBS har en betydande minskning av serotonintransportören, eller SERT, i cellerna som kantar tarmen”, säger dr Gershon. ”Det betyder att vissa IBS-patienter har en otillräcklig SERT-mekanism som gör att serotonin stannar kvar längre, vilket utlöser besvärliga tarmförändringar.”
Inom de ökade tarmreaktionerna, såsom kramper och diarré, tycks smärtreceptorerna vara mer känsliga, så att även minsta lilla tarmutvidgning efter en måltid kan orsaka stor smärta.
”5HT3-receptorer som finns i det enteriska nervsystemet, som befinner sig i tarmväggen, är involverade i de motoriska och sekretoriska funktionerna i mag-tarmkanalen”, säger Dr. Lin Chang, docent i medicin vid divisionen för matsmältningssjukdomar vid David Geffen School of Medicine. ”5HT3-receptorer finns också på extrinsiska sensoriska nerver som är viktiga för att skicka signaler från tarmen tillbaka till hjärnan. Så om tarmen utsätts för ett smärtsamt stimulus, t.ex. överdriven sträckning eller sammandragningar hos normala individer, stimuleras dessa extrinsiska nerver och informationen skickas till vissa områden i hjärnan som är involverade i smärtreaktionen. Under normala förhållanden aktiveras dessa hjärnområden och leder till aktivering av andra nervbanor och frisättning av kemikalier som dämpar och sänker smärtan.
”Men denna process verkar inte ske normalt hos personer med IBS. Det tyder på att patienter med IBS kan misslyckas med att använda nedregleringsmekanismer i centrala nervsystemet som svar på inkommande eller förväntad visceral smärta.”
Under de senaste åren har upptäckten av nya terapeutiska måltavlor som kan reglera serotoninnivåer och -aktivitet gjort pipeline för IBS mycket lovande. Genom att blockera eller stimulera serotoninreceptorer i tarmen är det möjligt att behandla onormal tarmaktivitet hos dem som lider av IBS.
Framsteg i förståelsen av serotonins roll i mag-tarmens motilitet och känslighet har lett till utveckling av 5-HT4-agonister – som har en stimulerande verkan på tarmens motilitet och sekretion – och 5HT3-antagonister – som har en hämmande verkan på tarmens motilitet och sekretion.
”Selektiva 5-HT4-agonister har visat sig vara fördelaktiga när det gäller att lindra symtom på IBS med förstoppning hos kvinnor. Dessa typer av läkemedel stimulerar 5-HT4-receptorer, vilket främjar peristaltik och kloridsekretion och därmed förbättrar avfallsfrekvensen, konsistensen och till och med uppblåsthet”, säger Dr Chang.
De 5-HT3-antagonister, som är indicerade för IBS, är användbara för patienter vars huvudsakliga klagomål är diarré. 5-HT3-antagonister, blockerar verkan av serotonin vid motsvarande receptorplatser som är utspridda i hela det enteriska nervsystemet och extrinsiska nervsystemet.
Forskning har visat att 5-HT3-antagonister inte bara minskar avfallsfrekvensen och ökar avföringens fasthet vid IBS-D, utan också minskar buksmärta och obehag.
”Du ändrar inte bara patientens smärtuppfattning”, förklarade dr Chang, ”du ändrar också tarmens motilitetsverkan. Detta kan delvis bero på de centrala effekterna av dessa medel i hjärnan, men det kan också bero på blockeringen av 5HT3-receptorer i det enteriska nervsystemet.”
Det bör betonas att dessa selektiva serotoninreceptormediciner bör administreras med en hanteringsplan för lämplig användning och åtföljas av patientutbildning.”
Den 5HT3-antagonist som används för IBS är utformad specifikt för att behandla IBS med diarrésymtom och inte för patienter med IBS med förstoppning. Att förskriva den till en patient med IBS med övervikt av förstoppning skulle därför inte vara fördelaktigt och kan till och med vara skadligt.
Att ge patienterna effektivare sätt att behandla IBS och den smärta som är förknippad med det förblir en prioritet. Baserat på en amerikansk patientenkät anser cirka 39 % av IBS-patienterna att deras smärta är svår och över 50 % av IBS-patienterna är missnöjda med sina mediciner. Med nya behandlingar som är särskilt utformade för att interagera eller störa serotoninaktiviteten i tarmen, t.ex. 5HT3-antagonister och 5HT4-agonister, gör den moderna medicinen imponerande framsteg för att förändra denna statistik.