South Carolina Lunatic Asylum godkändes genom delstatlig lagstiftning 1821 och var det andra statliga sjukhuset (efter Virginias) som godkändes. Den ursprungliga byggnaden, ritad av Robert Mills och med de senaste innovationerna när det gäller brandskydd och patientsäkerhet, byggdes mellan 1822 och 1827. Sjukhuset var till en början endast öppet för betalande patienter, och kostnaderna för fattiga patienter debiterades regeringen i den region från vilken de kom. Inträdet var till största delen begränsat till vita, även om vissa afroamerikaner (inklusive slavar) togs in före 1848, då deras inträde formellt godkändes.
Sjukhusets anläggningar utökades, dels genom en utbyggnad av Mills-byggnaden, dels genom att nya byggnader uppfördes på campuset. År 1892 öppnade sjukhuset en sjuksköterskeskola (som stängdes 1950), och 1896 bytte sjukhuset namn till South Carolina State Hospital for the Insane. Campuset var fullt 1910 (och liksom många liknande inrättningar i hela landet var det underfinansierat, underbemannat och patienterna inte väl omhändertagna), och ett andra campus öppnades för afroamerikaner norr om Columbia. Campuset, som först kallades Palmetto State Hospital och senare Crafts-Farrow Hospital, fungerade under många år som en anläggning för geriatrisk vård och inrymmer nu flera avdelningar inom Department of Mental Health, bland annat Public Safety, Training and Research, Information Technology, Food Services, Print Shop etc.
Under 1900-talet kvarstod ständiga problem med personal, finansiering och patienternas tillstånd, och delstaten började 1920 att flytta över mentalvården till samhällsmiljöer. Rättsliga åtgärder kring patientvård och finansiering i dess sjukhusanläggningar på 1980-talet resulterade i en mer fokuserad insats för att minska antalet patienter på sjukhusen. År 1996 sammanfördes de två campusen med 410 bäddar. Byggnader som inte längre används för patientvård, rymde under en tid kontor för delstatens Department of Mental Health. Den historiska Mills-byggnaden inrymde Department of Health & Environmental Control.
Medan Department of Health and Environmental Control fortfarande bor i Mills-Jarrett-komplexet har resten av campuset sålts eller är på väg att säljas till en privat byggherre. Department of Mental Health slutade använda området i december 2015, när William S. Hall Children’s institute flyttade till ett annat campus. Den 12 september 2020 förstörde en brand en del av den centrala Babcock Building. Utvecklare planerar dock fortfarande att gå vidare med renoveringen.