Augusti 2, 2016
Denna första, detaljerade karta över kroppens antikroppsproduktion kan ge förslag på nya behandlingsalternativ för immunsjukdomar.
Av Elizabeth Svoboda
När virus och bakterier invaderar kroppen kämpar immunförsvaret emot. Försvarare som kallas B-celler svärmar in i drabbade områden och släpper ut antikroppsmolekyler som försöker förstöra inkräktarna. Denna antikroppsarmé har ett antal specialistklasser: Vissa antikroppar omsluter invaderande patogener eller hindrar dem från att ta sig in i friska celler, medan andra antikroppar skapar en inflammation som kan påskynda läkningsprocessen.
För första gången har Stanfordforskare kartlagt hur människokroppen skapar antikroppar av alla klasser, vilket avslöjar att en mångfald av antikroppsproducerande celler härstammar från samma sorts förfäder.
Stanfordforskare under ledning av professor Stephen Quake har slutfört den första detaljerade kartläggningen av hur människokroppen producerar defensiva antikroppar. (Bild: Tricia Seibold)
”Hur tillverkar vi alla de aktörer som skyddar oss?” frågade Felix Horns, doktorand i biofysik och försteförfattare till en artikel som publicerades i tidskriften eLife. ”Det vi har gjort är att mäta det.”
Den åtta personer starka forskargruppen leddes av Horns rådgivare, Stanfords bioteknikprofessor Stephen Quake, som anser att skapandet av en heltäckande översikt över kroppens naturliga försvarssystem kommer att göra det möjligt för forskarna att utveckla nya behandlingar för en rad olika immunsjukdomar.
”Den här kartan kommer att hjälpa oss att förstå vad som går snett vid immunsjukdomar”, säger Quake, som också är professor i tillämpad fysik och forskare vid Howard Hughes Medical Institute. ”Som ett resultat av detta kommer vi kanske att kunna knäcka problem som allergier.”
Bygga ett släktträd för B-celler
För att sammanställa sin karta extraherade forskarna B-cellerna från blodprover från 22 unga, friska vuxna. Med hjälp av en genetisk sekvenseringsmaskin med hög kapacitet, som läser upp de enskilda nukleotider som utgör en cells genetiska kod, skapade de ett stort bibliotek av antikroppsproducerande gener från alla B-celler i provet.
De spårade B-cellernas härstamning genom att räkna antalet förvärvade mutationer i cellernas gener, och fann att celler i senare generationer hade fler genetiska mutationer. Forskarna letade också efter bevis för att B-cellerna hade bytt typ av antikroppar som de producerade. Denna växlingsprocess gör det möjligt för immunsystemet att anpassa sitt svar till inkommande hot.
”Varje B-cell börjar som en enskild cell som tillverkar en viss typ av antikroppar”, säger Horns. ”Om den skyddar dig expanderar den och skapar ättlingar.”
Med hjälp av olika analystekniker kunde forskarna identifiera de olika klasserna av antikroppar och uppskatta deras förekomst.
Omkring tre fjärdedelar av cellerna som teamet analyserade var programmerade för att skapa antikroppsklassen IgM. IgM är ”standardklassen där alla antikroppar föds”, säger Horns. ”När de aktiveras av en immunutmaning genomgår de ett klassbyte.”
En stor del av IgM-cellerna övergår till att producera IgG-antikroppsklassen, som är kroppens viktigaste virusbekämpare. Dessa celler kan ge upphov till fyra olika IgG-underklasser som har specifika antivirala egenskaper.
En mindre del av de IgM-producerande cellerna går vidare till att skapa IgA-antikroppar, som avvärjer invaderande bakterier och även hjälper de ”goda” bakterierna i matsmältningskanalen att hålla en sund balans.
Det minsta antalet IgM-celler övergår till att producera IgE-antikroppsklassen, som utlöser inflammation i kroppen och kan skapa en allergisk reaktion om den blir för aktiv.
Switching cells to fight disease
Horns insikter om klassväxlingsprocessen kan leda till en rad nya behandlingsmetoder för immunsjukdomar. Vid sällsynta tillstånd som hyper IgM-syndromet saknar patienternas celler förmågan att byta antikroppsklass, vilket gör dem sårbara för en mängd olika infektioner. Vanligare immunförsvarssjukdomar kan också bero på defekter i klassväxlingen. Personer med allergier producerar till exempel allergispecifika IgE-antikroppar, vilket resulterar i ett överaktivt immunförsvar.
Flera läkare har prövat metoder som ”helminthisk terapi”, som innebär att patienter infekteras med parasitmaskar som justerar kroppens antikroppsproduktion. Horns tänker sig en mer exakt lösning: att utforma läkemedel som efterliknar de signalmolekyler som kontrollerar processen för att byta antikroppsklass.
”Man kan se masken som ett mycket trubbigt instrument”, säger han, ”medan man kan tänka sig att använda ett designat läkemedel som en skalpell.”
Som nästa steg planerar Horns att sekvensera generna hos människor som lider av immunförsvarsstörningar. Att ta reda på hur deras antikroppsproduktion skiljer sig från hans baslinjekarta skulle vara ett viktigt steg mot att skapa läkemedelsterapier som skulle återställa en optimal antikroppsbalans.
”Antag att vi hittade någon som inte kan tillverka en viss typ av antikroppar eller tillverkar den i låg grad”, sade Horns. ”Vi kan övertyga B-cellerna att byta till vissa klasser för att åtgärda bristen.”
Andra deltagare i den här forskningen är Cornelia Dekker, Sally Mackey och Gary Swan från Stanford School of Medicine, som rekryterade försökspersoner och ordnade insamling av prover, Stanfords bioingenjörer Christopher Vollmers och Derek Croote, samt Stanfords immunolog Mark Davis.
Den fullständiga titeln på artikeln är ”Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching”.