Wilson vann valet 1916 och blev den första demokraten att vinna en andra mandatperiod i rad sedan Andrew Jackson. Hans knappa seger med 277 mot 254 elektorsröster över Charles Evans Hughes, de återförenade och återuppståndna republikanernas kandidat, var en stor politisk bedrift. Kampanjropet ”Han höll oss borta från kriget” hjälpte till, men Wilsons inrikespolitiska insatser i progressiva och fackliga frågor spelade den största rollen för att han uppnådde en hälsosam majoritet i folkomröstningen och en liten marginal i valet.
Hans omval var garanterat och Wilson inledde en fredsoffensiv i december 1916 och januari 1917 som syftade till att avsluta världskriget. Först gjorde han en offentlig diplomatisk vädjan till de krigförande länderna att ange sina fredsvillkor och acceptera amerikansk medling, och sedan, den 22 januari, höll han ett medryckande tal där han efterlyste en ”fred utan seger” och lovade att upprätta ett nationsförbund för att förhindra framtida krig.
Olyckligtvis gjorde tyskarna Wilsons fredsansträngningar meningslösa genom att släppa lös sina ubåtar den 1 februari. Under de följande två månaderna plågades Wilson av hur han skulle reagera. Den allmänna opinionen förblev splittrad och osäker, även efter offentliggörandet av Zimmermann-telegrammet, ett hemligt meddelande från den tyske utrikesministern som erbjöd Texas, New Mexico och Arizona till Mexiko i utbyte mot att landet gick i krig mot USA. Wilson bestämde sig slutligen för att ingripa, främst för att han inte såg något alternativ och hoppades kunna använda den amerikanska stridsviljan som ett medel för att skapa en rättvis och varaktig fred. Den 2 april 1917 gick han till kongressen och bad om en krigsförklaring så att USA kunde sträva efter att uppfylla sitt påbud om att ”världen måste göras säker för demokratin”
Wilson visade sig vara en överraskande effektiv krigspresident. Han insåg vad han inte visste och delegerade militära beslut till professionella soldater, särskilt general John J. Pershing, som ledde den amerikanska expeditionsstyrkan i Frankrike, och ekonomisk mobilisering till män som Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo och Herbert Hoover. Noggrann planering säkerställde också framgången för Selective Service Act (se Selective Service Acts), som blev lag i maj. Detta bidrog till att öka styrkan i de väpnade styrkorna till fem miljoner män och kvinnor, varav två miljoner nådde Frankrike vid krigets slut. Det uppsving som de allierade fick genom amerikanska pengar, förnödenheter och arbetskraft tippade över mot tyskarna, som stämde om fred och lade ner vapnen i och med vapenstilleståndet den 11 november 1918.
En mindre lycklig sida av Wilsons delegering av krigsutredande uppgifter kom hemma, där några av hans kabinettsmedlemmar, framför allt USA:s justitieminister A. Mitchell Palmer, brutalt undertryckte oliktänkande. Den övernitiska jakten på radikala grupper, utlänningar och oliktänkande både under kriget och under den röda skräcken 1919-20 rättfärdigades med hänvisning till den nationella säkerheten, men fördömdes av medborgarrättsaktivister och blev till slut misskrediterad. Diplomati var det enda jobb som Wilson höll för sig själv. Han tog initiativet till krigsmålen med sitt tal om de fjorton punkterna den 8 januari 1918, där han lovade en liberal, icke-bestraffande fred och ett nationsförbund. Fast besluten att hålla dessa löften fattade Wilson det kontroversiella beslutet att personligen åka till fredskonferensen i Paris, där han tillbringade sju månader i tröttsamma, ofta bittra förhandlingar med britterna, fransmännen och italienarna. Slutprodukten, Versaillesfördraget, undertecknades den 28 juni 1919. Fördragets finansiella och territoriella villkor äventyrade allvarligt Wilsons mål, men de kompenserades av att det inkluderade avtalet om Nationernas Förbund, som han trodde skulle justera internationella skillnader och upprätthålla freden.
Wilson återvände från fredskonferensen utmattad och med sviktande hälsa, och han var inte i form för att ta sig an den största kampen i sin karriär. Republikanska senatorer, ledda av Henry Cabot Lodge, försökte antingen förkasta fördraget eller bifoga reservationer som allvarligt skulle begränsa USA:s åtaganden gentemot Nationernas förbund. Efter två månaders frustrerande samtal med senatorerna tog Wilson sin sak till folket i september 1919 i hopp om att forma den allmänna opinionen i denna viktiga fråga för dagen. Han var en mästare på det engelska språket och på att tala offentligt och kastade sig in i en virvelvindsturné över hela landet och höll 39 tal på tre veckor.
Den stora påfrestningen, både mentalt och fysiskt, blev för mycket för honom. Han fick nästan ett sammanbrott den 25 september, varefter hans läkare ställde in resten av turnén och skyndade tillbaka honom till Washington. Den 2 oktober 1919 drabbades Wilson av en massiv stroke som gjorde honom delvis förlamad på vänster sida. Hans intellektuella förmåga var inte påverkad, men hans känslomässiga balans och omdöme var kraftigt nedsatt.
Detta var den värsta krisen med presidentens handikapp i amerikansk historia, och den hanterades dåligt. Ingen föreslog på allvar att Wilson skulle avgå. Hans fru Edith kontrollerade tillgången till honom, fattade beslut på förhand och iscensatte en mörkläggning av hans tillstånd, vilket inkluderade missvisande optimistiska rapporter från hans läkare. Även om han gradvis återhämtade sig från de värsta effekterna av stroken, fungerade Wilson aldrig mer fullt ut som president.
Fredsfördraget gick förlorat i senaten, som en följd av Wilsons stroke-inducerade stelhet. Han krävde att de demokratiska senatorerna skulle avvisa alla försök till kompromisser med Lodge och republikanerna. Två gånger, den 19 november 1919 och den 19 mars 1920, misslyckades Versaillesfördraget med att få de två tredjedelar av rösterna som krävs för ratificering. Senare, under Warren G. Harding, Wilsons republikanske efterträdare, slöt USA en separat fred med Tyskland, något som Wilson hade trott ”skulle sätta en obeskrivlig skamfläck på USA:s tapperhet och heder”. USA gick aldrig med i Nationernas förbund.
I valet 1920 efterlyste Wilson ”en stor och högtidlig folkomröstning” om fördraget och Nationernas förbund och hyste fantasier om att själv ställa upp i den frågan. Edith Wilson och hans närmaste vänner avfärdade tyst dessa föreställningar. I stället nominerade demokraterna James M. Cox, guvernör i Ohio, på grund av att han inte hade något samröre med Wilson, även om en lojalist till administrationen, biträdande marinminister Franklin D. Roosevelt, fick vicepresidentnominering. Valet blev faktiskt en folkomröstning om Wilson, eftersom Harding krävde en återgång till ”normalitet” och skyllde alla landets problem på mannen i Vita huset. Republikanerna vann en jordskredsseger, som de tolkade som ett mandat att vända Wilsons progressiva politik på hemmaplan och hans internationalism utomlands.