Free Press

Betablad består av förlängda polypeptidsträngar (betasträngar) som är sammankopplade med ett nätverk av vätebindningar och förekommer ofta i proteiner. Även om betydelsen av betablad i proteiners veckade strukturer länge har erkänts, finns det ett växande erkännande av betydelsen av intermolekylära interaktioner mellan betablad. Intermolekylära interaktioner mellan betabladens vätebindande kanter utgör en grundläggande form av biomolekylärt igenkännande (som DNA-basparning) och är involverade i proteinets kvartära struktur, protein-proteininteraktioner samt peptid- och proteinaggregation. Betabladinteraktionernas betydelse för biologiska processer gör dem till potentiella mål för ingrepp i sjukdomar som aids, cancer och Alzheimers sjukdom. Detta konto beskriver min forskargrupps användning av kemiska modellsystem för att studera betabladens struktur och interaktioner. Kemiska modellsystem är ett utmärkt sätt att utforska beta-sheets, eftersom de är mindre, enklare och lättare att manipulera än proteiner. Syntetiska kemiska modeller ger också möjlighet att kontrollera eller modulera naturliga system eller att utveckla andra användbara tillämpningar och kan så småningom leda till nya läkemedel för att behandla sjukdomar. I våra ”konstgjorda betablad” kombineras molekylära mall- och vändningsenheter med peptider för att efterlikna strukturerna hos parallella och antiparallella betablad. Mallarna och vändningsenheterna bildar veckade, vätebundna strukturer med peptidgrupperna och bidrar till att förhindra bildandet av komplexa, dåligt definierade aggregat. Mallar som duplicerar vätebindningsmönstret i den ena kanten av en betasträng av en peptid samtidigt som den andra kanten blockeras har visat sig vara särskilt värdefulla när det gäller att förhindra bildandet av aggregat och främja bildandet av enkla monomeriska och dimeriska strukturer. Konstgjorda betablad som har exponerade vätebindande kanter kan bilda väldefinierade vätebundna dimerer. Dimerisering sker lätt i kloroformlösningar men kräver ytterligare hydrofoba interaktioner för att ske i vattenlösning. Interaktioner mellan sidokedjorna, liksom vätebindning mellan huvudkedjorna, är viktiga vid dimerbildningen. NMR-studier av konstgjorda betablad har klargjort betydelsen av komplementaritet i fråga om vätebindning, storlekskomplementaritet och chiral komplementaritet i dessa interaktioner. Dessa parningspreferenser visar på sekvensselektivitet i det molekylära erkännandet mellan beta-sheets. Dessa studier bidrar till att illustrera betydelsen av intermolekylära kant-till-kant-interaktioner mellan betablad i peptider och proteiner. I slutändan kan dessa modellsystem leda till nya sätt att kontrollera beta-sheet-interaktioner och behandla sjukdomar där de är inblandade.