Diskussion
Många blodtryckssänkande medel finns på marknaden. Något av dessa läkemedel när de används ensamma som monoterapi är effektiva hos endast 40-60 % av patienterna med hypertoni.7 Flera studier har rapporterat att kombinationsbehandling med hjälp av antihypertensiva medel från två olika klasser är användbara och lovande när det gäller att kontrollera blodtrycket hos patienter med hypertoni.89 Kalciumkanalblockerare och ACE-hämmare i kombination sänker blodtrycket mer än något av de båda läkemedlen ensamma.5 I den aktuella studien observerade vi en effektivare sänkning av blodtrycket till målvärdet med amlodipin och lisinopril i kombination. Singeret al påvisade en större blodtryckssänkande effekt när nifedipin och captopril kombinerades.5 De fann dock att effekten av kombinationen var kortvarig. Liknande observationer gjordes också i en liten grupp patienter som fick en kombination av kaptopril och nifedipin.10
Även om kombinationen var effektivare än monoterapi när det gäller att sänka blodtrycket, krävdes frekventa doseringar för att få en adekvat blodtryckskontroll.11 I den aktuella studien sänkte kombinationen av långtidsverkande läkemedel av två klasser, nämligen amlodipin och lisinopril, blodtrycket mer än något av de båda läkemedlen ensamt, även 24 timmar efter doseringen. Detta visar tydligt att kombinationen har en markant ytterligare och långvarig effekt på blodtrycket.
I den aktuella studien uppnådde 72 % av patienterna i slutet av behandlingsfasen med lisinopril en sänkning av DBP till målvärdet och med amlodipin kunde detta uppnås hos 71 % av patienterna.
Kombinationen av de två läkemedlen, oavsett ordningsföljd, sänkte blodtrycket till målvärdet hos 100 % av patienterna. Det kanske mest effektiva och konceptuellt attraktiva tillvägagångssättet vid behandling av patienter hos vilka monoterapi med ACE-hämmare eller kalciumkanalblockerare misslyckas är att kombinera de två medlen och därigenom blockera de viktigaste vasokonstriktiva mekanismerna.12 Effekten av en kalciumkanalblockerare förstärks av samtidig användning av en ACE-hämmare, methyldopa eller β-blockerare.13
Nytio procent av patienterna med mild till måttlig hypertoni kontrolleras genom en kombination av en ACE-hämmare med antingen en kalciumkanalblockerare, α-adrenerg receptorblockerare eller ett diuretikum.14
Isolerad systolisk hypertoni är en definitiv riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet oberoende av diastolisk förhöjning. Dessa komplikationer omfattar kranskärlssjukdom, stroke och hjärtsvikt.15 Förhöjt SBP leder till en ökning av myokardiets syreförbrukning med en ökad ökning av en akut kranskärlshändelse, sänkning av SBP och kan därmed vara fördelaktigt särskilt hos hypertoniker med ischemisk hjärtsjukdom.16 I den aktuella studien kommer en sänkning av SBP med en kombination av amlodipin och lisinopril att vara fördelaktig. I en dubbelblind placebokontrollerad studie visade sig 2 mg och 4 mg av en ny kalciumantagonist, lacidipin, orsaka en signifikant minskning av SBP-variabiliteten och ge adekvat kontroll av arteriell hypertoni.17 Mekanismen för den additiva effekten av dessa två läkemedelsklasser som användes i den aktuella studien är oklar. Dihydropyridiner som nifedipin orsakar akut natriures och diures18 vilket resulterar i en långvarig förlust av natrium och vatten.19 Denna effekt finns sannolikt också med amlodipin.20 Förlusten av natrium och vatten leder till aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet, efter behandling med dihydropyridinkalciumantagonister, vilket avspeglar en ökning av de cirkulerande koncentrationerna av angiotension II. Dessa effekter uppväger sannolikt delvis den blodtryckssänkande effekten av dihydropyridiner.20 Tillägg av en ACE-hämmare blockerar ökningen av angiotensin II-aktiviteten och potentierar därmed effekten av kalciumkanalblockerare på blodtrycket. ACE-hämmare kan också potentiera effekten av dihydropyridiner genom att buffra den baroreflexmedierade ökningen av hjärtfrekvensen sekundärt till vasodilatation på grund av kalciumkanalblockerare eller genom att indirekt hämma det sympatiska nervsystemet.1 Amlodipin och lisinopril i monoterapi gav en liknande blodtrycksfall i vår studie, men en större blodtryckssänkande effekt noterades med kombinationen av de två läkemedlen. Morgan och Anderson rapporterade en högre blodtryckssänkande effekt med kombinationen av låga doser enalapril och felodipin.6
Kortverkande dihydropyridiner är kända för att producera reflextakykardi. I den aktuella studien gav amlodipinmonoterapi inte upphov till någon takykardi, särskilt inte i stående ställning. ACE-hämmaren captopril, i kombination, blockerade effektivt nifedipininducerad takykardi.10 Vi fann ingen signifikant förändring av hjärtfrekvensen, vilket tyder på att det inte sker någon signifikant stimulering av det sympatiska nervsystemet under amlodipinbehandling. Cappuccioet al rapporterade också liknande resultat med 5 mg amlodipin i sin studie.20
En fördel med kombinationsbehandling är att det finns en additiv effekt på blodtrycket så att lägre doser av båda läkemedlen kan ges, vilket mildrar biverkningarna. Vi fann att förekomsten av både ödem i fötterna och hosta var mindre under kombinationsbehandling än med något av läkemedlen ensamt. Nyligen har en kombinationsprodukt som innehåller amlodipin och benazapril godkänts för klinisk användning. Denna kombination visade sig vara effektivare än individuell monoterapi med betydligt färre totala biverkningar, särskilt huvudvärk och ödem.21 I en dos-responsförhållandestudie gavs enalapril och felodipin ensamma och i kombination till 707 patienter och kombinationen var förknippad med mindre perifert ödem än enbart felodipin.22 På samma sätt försvann ankelödem i samband med nifedipinbehandling hos tre av fyra patienter efter tillägg av captopril.2324 I en annan studie var förekomsten av svullna fotleder signifikant högre med felodipin som monoterapi jämfört med en kombination av felodipin och enalapril.6
Kombinationen av ACE-hämmare med kalciumkanalblockerare kan ge andra speciella värden.25 Det finns belägg för att reflextakykardi i samband med dihydropyridin-gruppen korrigeras av en parasympatisk påverkan2627 och att reflextakykardi i samband med perifera ödem korrigeras av den postkapillära eller venodilaterande effekten av en tillsatt konverterande enzymhämmare.24
Den stora majoriteten av de preparat som för närvarande saluförs innehåller ett tiaziddiuretikum eller en β-blockerare med en kalciumkanalblockerare. Resultaten av studier med mer nya kombinationer såsom ACE-hämmare och kalciumkanalblockerare kommer att ge en regim som är mer effektiv med minimala biverkningar.