Free Press

Urinsyrastenar betyder för mig inte bara ren urinsyrasten utan all urinsyra i stenar. Om detta verkar fejkigt, låt mig förklara. Urinsyra är en märklig typ av kristall. Lågt pH i urinen orsakar dem och behandling som höjer pH i urinen förhindrar dem helt och hållet. Oavsett om de bildas i kombination med kalciumstenar eller renodlade är behandlingen densamma.

Varför då skrupler kring procentsatser? Om jag hittar urinsyra i någon sten tittar jag på urinens pH-värde med ett gult öga. Om det är lågt behandlar jag det säkert och omedelbart så att åtminstone den kristallen förvisas för alltid.

The Profligate Punished by Neglect, Edward Penny 1774 fångar det gemensamma motivet med överdriven kost, fetma, diabetes och gikt – de gemensamma manifestationerna av urinsyrakristaller. Lägg märke till bukfettet som framgår av hans alltför snäva väst. Alla dessa tillstånd kan sänka urinens pH-värde och leda till urinsyrastenar.

Denna artikel har en pragmatisk inriktning och undviker överdrivna vetenskapliga detaljer. Jag har skrivit en mer mekanistisk artikel som undersöker hur det låga pH-värdet i urinen kan uppstå och orsaka urinsyrastenar. Läs den här först om du inte redan är någorlunda expert.

Stonanalys

Med tanke på mitt tidigare resonemang kallar jag patienter som har någon urinsyra i sina stenar för urinsyrastensbildare men förbehåller mig rätten att använda sammansatta namn vid behov. Om alla stenar endast består av urinsyra kallar jag sådana patienter för rena urinsyrastenbildare. De vars stenar innehåller urinsyra och andra kristaller kallar jag för stenbildare med blandad urinsyra/x-stenbildare: stenbildare med blandad urinsyra-kalciumoxalat, stenbildare med blandad urinsyra-kalciumfosfat, som exempel.

Dessa finesser i namngivningen har det praktiska värdet att de påminner om det eviga behovet av dubbla eller multipla behandlingar – för urinsyra men också för de kristaller som kan finnas närvarande.

Radiografisk utvärdering

Sällan visar urinsyrasten sig dåligt på rutinmässiga platta röntgenplattor som bara innehåller kol, kväve, syre och inga tyngre atomer, t.ex. kalcium. På datortomografi ser de inte annorlunda ut än kalciumstenar, men den radiografiska tätheten kan mätas och tenderar att vara lägre. Som det påpekas i denna artikel skiljer sig maskinerna åt i sina resultat och utvärderingen kan därför vara mindre än perfekt. Skannrar med dubbla energier är mer exakta, men också utsatta för många potentiella artefakter. Flera rapporter tyder däremot på att CT-mätningar av radiografisk densitet på ett tillförlitligt sätt kan skilja urinsyrastenar från kalciumstenar.

En rimlig nuvarande åsikt är att lägre radiografisk densitet är en utmärkt ledtråd till urinsyra i stenar, men långt ifrån definitiv som stenanalys är. Jag tvekar att klassificera en patient enbart på skanningsbevis.

Pigmenterade stenar och kristaller

Som stenar orsakar urinsyrastenar de vanliga problemen med smärta, obstruktion, blödning och infektion. Men de har några speciella egenskaper. Den mest uppenbara är stenens färg – röd till orange eftersom kristallerna tar upp en mängd olika pigment som mestadels härrör från nedbrytning av hemoglobin. Nyligen har forskare fastställt strukturen hos ett av dessa – urorosein. Ibland passerar grovt eller fint orange eller rött grus som består av urinsyrakristaller.

Snabb kristallisering och stentillväxt

Då kristallerna inte bildas som ett komplext gitter som kalcium med oxalat eller med fosfat, utan helt enkelt som urinsyra som kristalliserar med sig själv, kan processen vara snabb att påbörja och kräver mycket lite övermättnad. Mer tekniskt uttryckt är den energi som krävs för att skapa kristallen relativt låg. Detta innebär att den övre gränsen för metastabiliteten – den övermättnad som krävs för att inleda kristallbildningen – inte ligger långt ifrån lösligheten, så värden över 1, även om de ligger under 2, kan vara tillräckliga. I praktiken innebär det att utbrott av övermättnad under dagen kan ge upphov till skurar av grus och tillväxt av stenar.

Också urinen innehåller mycket urinsyra. Vanliga dagliga förluster av oxalat uppskattas till kanske 25 – 50 mg, jämfört med 600 – 1 000 mg urinsyra. De stora tillgängliga mängderna i kombination med den snabba och enkla kristallbildningen och tillväxten gör att stenar snabbt kan förstoras och uppnå mycket stora storlekar, tillräckligt för att fylla njurbäcken och kalcium – så kallade staghornstenar.

Akut urinsyranefropati

Väldigt sällan kan plötslig sänkning av urinens pH-värde i kombination med låg urinvolym orsaka kristallisationer i de terminala samlingsgångarna med akut njursvikt. Detta var en gång i tiden inte ovanligt vid behandling av maligniteter, men modern uppmärksamhet på urinsyrauppgångar från tumördödning har gjort det verkligen sällsynt. I dag förväntar man sig inte att se det bortsett från ovanliga situationer.

Urinsyraövermättnad

Jag gjorde siffrorna för det här avsnittet på nytt men från en härlig datafil som konstruerades för några år sedan av Joan Parks, som var min vetenskapliga kollega från 1976 fram till sin pensionering för cirka 8 år sedan. Hennes arv av kurerade datafiler stöder en stor del av mitt offentliga skrivande nu, och hon förtjänar en plats i det.

Effekter av urinens pH-värde

Värsyrakristaller bildas som alla kristaller på grund av övermättnad. I det här fallet varierar denna övermättnad anmärkningsvärt med urinens pH.

I figuren varierar övermättnaden från 0,01 till 10 gånger. Den streckade linjen vid 1 representerar jämvikt eller mättnad, den nivå där kristaller varken bildas eller löses upp. Den horisontella axeln visar urinens pH-värde. De streckade linjerna vid 5,5 – sur urin och 6 varken sur eller alkalisk urin är för visuell referens.

De små punkterna är vardera en 24-timmars urin från patienter och normala människor. Likt en gammal persisk krumsabel kröker punkterna nedåt från 8 till 0,03 när pH stiger från 4,5 till 7,5.

Effekter av urinvolym

Urinvolymen har betydelse. Låga volymer (röd) 0,5 till 1 liter/dag ger högre övermättnad än 1 till 1,5 liter/dag (grön), och 1,5 till 2 och över 2 liter/dag (blå och svart) sänker övermättnaden successivt.

Men pH trumfar volym. Vid pH 5,5 varierar vars avstånd från rött till svart övermättnaden mellan cirka 2 och 5 gånger (använd linjerna för medelvärden) medan en höjning av pH från 5,5 till 6 ger nästan alla punkter under 1. Under 5,5 är praktiskt taget inga punkter under 1 ens vid över 2 liter urinvolym dagligen.

Effekter av utsöndring av urinsyra

När vi talar om utsöndring av urinsyra måste vi infoga en anmärkning om de molekylära arter som är inblandade.

Form av urinsyra i urinen

Urinsyra är en svag syra, vilket innebär att den kan ta upp eller donera en proton till vatten. När den har sin proton neutraliserar denna proton mycket av dess laddning, så att vattenmolekylerna inte själva kan bilda laddningsbindningar med den för att hålla den i lösning. Detta innebär att molekylen blir mycket dåligt löslig och tenderar att kristallisera.

När den förlorar sin proton i lösningen har den en laddad plats för vatten att förhålla sig till och behöver också en motjon, vilket i urin kommer att vara natrium-, kalium- och ammoniumjon. Dessa ”salter” av urat – namnet på urinsyra när den har gett upp sin proton och är en laddad jon – kan själva bilda kristaller precis som kalcium och oxalat bildar ett salt – kalciumoxalat – som kan kristallisera. Men alla tre salterna har mycket högre löslighet än själva urinsyran.

Urinsyrautskiljningens effekt på övermättnaden

När vi mäter och rapporterar urinsyrautskiljningen visar vi summan av alla salter och syran i ett tal. Naturligtvis bör denna summa påverka övermättnaden, men effekten är relativt liten eftersom så mycket beror på pH som fastställer procentandelen urinsyra i sig – den fraktion som har sin proton och därför är dåligt löslig.

Här står rött, grönt, blått och svart för under 500, 500 till 750, 750 till 1 000 respektive över 1 000 mg/d urinurinsyrautsöndring. När det gäller urinvolym spelar den totala mängden urinsyra roll; en femfaldig ökning från under 500 mg till över 1 000 mg/dygn höjer övermättnaden vid pH 5,5 från cirka 1,2 till cirka 3 gånger.

Urin-pH hos stenbildare

Man antar att urin-pH hos stenbildare som bildar urinsyrastenar måste ligga under pH hos andra typer av stenbildare, och ett stort antal översikter och fallbeskrivningar har visat att detta stämmer.

Mina egna insamlade data visar detta så väl som någon annan.

Punktfördelningen strax nedan visar individuella 24-timmars pH-mätningar i urinen för kalciumoxalat (blått), kalciumfosfat (grönt) och urinsyra (rött) stenbildare. Här inkluderar jag bland urinsyrastenbildare de som har både rena och blandade stenar.

Calciumoxalatstenbildares pH varierar kraftigt med ett genomsnitt på cirka 5,8 pH-enheter. Kalciumfosfatstenbildare ligger i genomsnitt mycket högre – runt 6,4.

Urinsyrastenbildare ligger i ett surt intervall. Deras genomsnitt ligger på cirka 5,3-5,4 och endast en liten del av dem ligger över 6. Så urinsyrastenbildare producerar en mycket sur urin jämfört med andra stenbildare, och pH ligger exakt i det intervall som ger övermättnad som kan driva på bildandet av urinsyrastenar och hålla dem stabila eller få dem att växa.

För att se detta är det bara att titta tillbaka på graferna som visar övermättnad mot urinens pH. Under 5,5 värden ligger nästan alla över 1 – löslighet – vilket innebär att kristaller kan bildas och växa.

UA-fraktion i stenar

Jag har sagt att all urinsyra i stenar innebär att pH bör höjas eftersom åtminstone den delen av stenbördan kan lösas upp eller åtminstone inte växa.

Figuren nedan visar urin-pH associerat inte med typen av patient – kalciumoxalat-, kalciumfosfat- eller urinsyrastensbildare, utan med den fraktion av en viss sten som består av urinsyra.

Blått betyder ingen urinsyra alls. Röd betyder att 100 % av stenen består av urinsyra, och rosa och grönt mindre mängder. Med några få spridda punkter som undantag går stenar som huvudsakligen består av urinsyra med pH-värden i urinen oftast under 5,5.

Grafen visar en sak som vi ofta talar om men sällan visar. Oxalsyra har en mycket låg pKa – är en stark svag syra. Så den har laddningar tillgängliga för bindning till kalcium som mycket knappt alls med urinens pH hela vägen ner till 4,5, ungefär det lägsta värde som människans njurar uppnår. Så dessa stenkristaller är likgiltiga för pH.

Förmåga till blandade stenar

Jag gör en annan punkt också, en som en patient betonade i en kommentar till den här artikeln och som jag missade att nämna i den ursprungliga versionen. Av alla stenar som innehåller någon urinsyra, åtminstone i min samling av data, består de flesta huvudsakligen av urinsyra. Ser du var de röda – rena urinsyrastenar – utgör den största massan i figuren precis ovan?

Detta betyder inte att det är ovanligt med patienter som gör både kalcium- och urinsyrastenar – blandstensbildare. Grafen visar själva stenarna. Personer som bildar båda typerna av stenar behöver behandling med alkali så att de slutar att bilda urinsyrakristaller. De kan också behöva behandling mot sina kalciumstenar. Stenar som innehåller både urinsyra och kalcium – vanligtvis kalciumoxalat – innebär att patienterna kan behöva behandling både mot sin urinsyrastensbildning – det skulle vara alkali, och mot sin kalciumstensbildning.

Så i slutändan, oavsett om stenarna är blandade eller om patienterna bildar både urinsyra- och kalciumstenar är svaret detsamma: Behandla mot båda kristallerna.

Lågt pH utan tarmsjukdom

Genetiska faktorer

I identiska tvillingstudier hade pH-värdet i urinen endast 60 % överensstämmelse jämfört med över 90 % för kalciumutskiljning. I en större studie verkar urin pH vara lika ärftligt som kalciumutsöndring i urinen. Av intresse är att sådana kostegenskaper som socker-, kalcium- och proteinkonsumtion som skulle kunna påverka stenbildningen också hade betydande arvbarhet.

Systemiska störningar

Historiskt sett har urinsyrastenar kopplats till gikt. I en nyligen genomförd men kortfattad genomgång upprepas detta faktum. Likaså en annan översikt.

Med tanke på att lågt pH i urinen driver urinsyrakristallisering måste man fråga sig om vissa typer av patienter kan förväntas producera sura uriner. Som svar kan man säga att de vanligaste är överviktiga, äldre, diabetiker, hypertoniker och benägna till en blygsam minskning av njurfunktionen. Fetma i sig, utan att det nödvändigtvis är fråga om öppen diabetes, korrelerar med lägre pH-värde i urinen på ett progressivt sätt – när fetman ökar sjunker pH-värdet i urinen.

Resistens mot insulinets verkan – så kallad insulinresistens – åberopas ofta som ett allmänt paradigm för att omfatta den allmänna klass av avvikelser som sänker pH-värdet i urinen. Metaboliskt syndrom, en blandning av insulinresistens med lipid- och vaskulära avvikelser, är kopplat till njursten. Men inte med urinsyrastenar i sig. Försök att koppla urinsyrastenar till tarmbakterier – användning av det genetiskt definierade biomet – misslyckades i en liten studie med att avslöja någon art som är unik för urinsyrastenar.

Kidney Physiology

Mindst en specifik abnormitet som ger det låga pH-värdet är en otillräcklig produktion av ammoniak som njurarna kan avlägsna syra med. Jag planerar en annan artikel om urinsyrastensbildning som kommer att granska de underliggande sjukdomsmekanismerna och vill inte belasta den här texten med fler detaljer. De länkade artiklarna från gruppen vid UT Southwestern Medical School ger tillgång till det bästa aktuella arbetet i ämnet. I huvudsak reagerar urinsyrastensbildare på syrabelastning med mindre ammoniak än normala människor. Insulinresistens ger troligen upphov till abnormiteten i njurtubuli.

Frågan är komplex, vilket illustreras av en nyligen publicerad publikation där man inte fann några bevis för låg ammoniakhalt i urinen hos personer som bildar urinsyrasten. Men förutsättningarna för den studien – enbart mätningar gjorda hos urinsyrastensbildare med jämförelser med normala intervall har knappast någon effekt för att testa ammoniakhypotesen.

I en elegant analys av en enda patient påpekar Kamel och hans kollegor två saker som jag använder i mitt eget arbete. Urinammoniak måste ses i förhållande till urinsulfat – nettosyrabelastningen. Likaså åtföljdes den låga ammoniakhalten i urinen i deras fall av en hög citrathalt i urinen – detta inträffar när proximala tubulära celler anser sig vara i ett alkaliskt tillstånd som skulle leda till en minskad ammoniakproduktion.

Jag har tillåtit mig lite mer om urinens pH än vad som kanske är idealiskt, och kommer att sluta här. Antingen kommer jag att skriva en annan artikel om detta ämne eller utöka denna med mina egna data om ammoniak och citrat.

Intestinal Causes

Intestinal Diseases

Alla organiska orsaker till diarré kan sänka urinens pH eftersom vätskorna innehåller märkbart bikarbonat, den viktigaste blodbufferten. Njurarna ökar i sin tur syrautsöndringen som kompensation. Detta kräver både en ökning av ammoniakutsöndringen och en sänkning av pH-värdet i urinen. Vanliga situationer är bl.a. resektion av tunntarmen vid t.ex. Crohns sjukdom och partiell eller fullständig förlust av tjocktarmen. Det sistnämnda, ileostomi, kan orsaka markant alkaliförlust med sur urin och urinsyrastenar.

Chroniska vätskeförluster i tarmen förbrukar också kroppens natrium och kalium. 24-timmarsurinen är mycket värdefull för att bedöma båda eftersom utsöndringshastigheten sjunker med sådana förluster. Replikering med en blandning av natrium- och kaliumalkali är ofta värdefull.

Bariatrisk kirurgi

Hur värdefullt det än är kan detta resultera i både enterisk hyperoxaluri och kronisk alkaliförlust så att kalciumoxalat- och urinsyrastenar förekommer. De förstnämnda är vanligare. I denna nyligen publicerade och utmärkta översikt beskrivs nya stenfrekvenser, men stenanalyser rapporteras inte i stor utsträckning, så jag kan inte ange balansen mellan kalciumoxalat- och urinsyrakristaller. Behandling med kaliumalkali rekommenderas för att öka citrat och pH.

Överanvändning av laxermedel

Genom att öka Gi vätske- och alkaliförluster skulle man kunna tro att dessa läkemedel skulle orsaka urinsyrastenar. Faktum är att en nyligen genomförd genomgång av rapporterade fall – inte många! – tyder på att främst låga urinvolymer på grund av vätskeförlust orsakar kalciumstenar. Inte urinsyra, faktiskt, men ammoniumuratstenar har dokumenterats. Jag antar att de representerar induktion av ammoniakproduktion genom den kaliumdepletion som diarrén ger upphov till. När ammoniaken ökar kan urinens pH stiga trots förlust av alkali och det högre pH skulle gynna ammoniumsyrauratsaltet.

Vad händer med behandlingen

I princip kommer kaliumalkali i rätt dos att höja urinens pH och avskaffa urinsyrabildningen. Verkligheten i praktiken har lite mindre perfektion.

Detta är data från mitt eget arbete.

De ursprungliga pH-värdena i urinen vid förbehandling finns högst upp i figuren, som referens, i rött. Under dem, i rosa rutor, visar behandlingsdata en stor förskjutning mot högt urin-pH så att en majoritet av värdena ligger över förbehandlingsvärdena. Men vissa patienter tog inte sina mediciner, och hos vissa missbedömde jag den dos som behövdes.

Även med denna naturliga variation i läkarens avsikt och patientens vilja var förskjutningen av pH med behandling drastisk i min egen praktik.

Med tanke på pH:s kraftfulla dominans över övermättnad bestämde jag mig för att inte lägga till en figur som visar att övermättnaden sjönk – det skulle vara överflödigt.

Behandlingskomplexitet

Kalium

Och även om kaliumalkalipreparat – kaliumcitrat eller kaliumbikarbonatpreparat – är en självklar och allmänt använd behandling, kan den typ av patienter som det handlar om – ofta äldre, diabetiker – inte tolerera stora mängder extra kalium utan att serumkaliumet ökar. Särskilt vanliga och effektiva blodtrycksmediciner som angiotensinkonverterande enzymhämmare eller receptorblockerare kan förvärra risken. Typiskt sett är de flesta kliniker medvetna om problemet och går vidare utifrån serumkaliumnivån och om njurfunktionen är normal eller inte. Ibland använder jag en låg dos thiaziddiuretikum tillsammans med kaliumcitrat – diuretikumet för att främja renal kaliumförlust. Detta kan göra det möjligt för patienterna att få mer alkali utan risk för att höja serumkalium.

Natrium

I tarmsjukdomarna kan natriumförbrukningen vara stor nog att man vill använda natriumalkali. Jag föredrar billiga natriumbikarbonattabletter som köps över disk, eftersom de är billiga och lätta att använda. Två ger cirka 13 mEq bas.

Dosering

Jag börjar nästan alltid med 40 mEq dagligen och upprepar 24 timmars urinmätningar. Punktvisa pH-mätningar av urinen med pH-papper imponerar aldrig på mig som särskilt användbara eftersom resultaten sprids och det som trots allt är viktigast är den genomsnittliga övermättnaden under dagen. Dessa kristaller kan bildas och lösas upp ganska snabbt, och man hoppas kunna uppnå ett genomsnittligt SS på 24 timmar under 1. Natten är helt klart en hög risk på grund av de lägre urinvolymerna, så en nattlig dos alkali före sänggåendet verkar rimlig. Vid behov ökar jag doseringen i steg om 20 mEq/dag.

Effekt på urinsyrastenar

Myrsyra i stenar har en annan innebörd än vad vi fäster vid kalciumoxalat eller kalciumfosfat, eller till och med cystin. Denna kristall kan förebyggas genom att höja urinens pH-värde inom det vanliga fysiologiska intervallet mellan 4,5 och 6. Detta innebär att enkel alkalibehandling bör och kommer att förhindra sådana kristaller i stenar. På samma sätt måste en sänkning av övermättnaden under 1 så småningom minska njurstensmassan. Uttryckt på ett annat sätt måste inte list eller specialkunskap utan helt enkelt uthållighet med alkalianvändning oundvikligen stoppa urinsyrakristalliseringen.

Till och med detta är det svårt att få fram uppgifter. Denna lilla rapport säger att 91 % av 24 urinsyrastensbildare som behandlades med kaliumcitrat inte hade något återfall efter i genomsnitt 31 månader.

Inga formella prövningar

En titt på PubMed fann inga prospektiva prövningar om förebyggande av urinsyrasten.

(För puristerna var detta min sökning: ((”prevention and control” OR (”prevention” AND ”control”) OR ”prevention and control” OR ”prevention” OR ”prevention”) AND (”uric acid” OR (”uric” AND ”acid”) OR ”uric acid”) AND (”calculi” OR ”calculi” OR ”stones”)). AND Clinical Trial)

Jag är inte förvånad. Med tanke på allt vi vet kan vi tilldela sådana patienter till en kontrollgrupp som inte får alkali? Med tanke på den enkla användningen bör man ens försöka göra det?

Jag säger nej.