1986-1989: Debut och tidig karriärRedigera
Venkatesh framträdde för första gången som barnskådespelare i filmen Prema Nagar från 1971. Hans första film som fullfjädrad huvudrollsinnehavare var K. Raghavendra Rao-regisserade Kaliyuga Pandavulu (1986), tillsammans med Khushbu Sundar som var en debut för dem båda. Filmen gav honom ett Nandi Special Jury Award.
Tidigt i sin karriär hade Venkatesh huvudrollen i Swarnakamalam (1988), regisserad av K. Viswanath. Filmen visades på 1988 års International Film Festival of India, Asia-Pacific Film Festival och Ann Arbor Film Festival och vann flera utmärkelser, bland annat Nandi Award för bästa långfilm och Filmfare Award för bästa film – Telugu. Filmen gav honom också sitt första Nandi Award för bästa skådespelare. Året därpå spelade han huvudrollen i den musikaliska romansfilmen Prema (1989).
1990-2012: I filmen Bobbili Raja från 1990 spelade han en ung man som försöker gottgöra den orättvisa som hans mor utsatts för. Den kommersiellt framgångsrika filmen visade sig vara en vändpunkt i hans karriär. Ett år senare spelade han huvudrollen i Ram Gopal Varmas road movie Kshana Kshanam tillsammans med Sridevi. Filmen, där Venkatesh spelade en småtjuv, anses vara en av de bästa spänningsfilmerna i Telugu-filmen. Hans porträtt av en oskyldig bybo i Chanti (1992) anses också vara en anmärkningsvärd roll. År 1993 debuterade Venkatesh i Hindi-filmen med Anari, en remake av hans film Chanti. Senare var han också med i Taqdeerwala (1995).
År 1996 porträtterade han en hederlig advokat i Dharma Chakram, som gav honom både Nandi Award och Filmfare Award South. Senare samma år spelade han en man som kämpar mellan två fruar i E. V. V. Satyanarayana-regisserade komedidrama Intlo Illalu Vantintlo Priyuralu, som också var en lyckad satsning. I Ganesh (1998) spelade han en person som kämpar mot missförhållandena i det indiska offentliga sjukvårdssystemet. Året därpå spelade Venkatesh huvudrollen i den romantiska actionfilmen Preminchukundam Raa. Filmen, som var en av de första skildringarna av fraktionalismen i Rayalaseema-regionen, blev en stor kommersiell framgång. Hans dramafilm Raja från 1999, där han spelar en småtjuv som blir omvänd av sin kärlek, mottogs också väl av publiken. Efter detta etablerade han sig som en av de främsta skådespelarna i Telugu-filmen.
Terminen 2003 spelade Venkatesh huvudrollen i den romantiska komedin Nuvvu Naaku Nachav som blev en kritisk och kommersiell succé. Framgången fortsatte med Malliswari (2004), i hans andra samarbete med regissören K. Vijaya Bhaskar efter Nuvvu Naaku Nachav. År 2007 spelade han huvudrollen i två filmer, Aadavari Matalaku Arthale Verule och Tulasi, som båda spelade in över ₹30 crore i kassan. Under de följande åren medverkade Venkatesh i flera filmer, bland annat Chintakayala Ravi (2008), Namo Venkatesa (2010) och Bodyguard (2012).
2013-nutid: Seethamma Vakitlo och flerstjärnorRedigera
2013 spelade Venkatesh en huvudroll tillsammans med Mahesh Babu i den kritikerrosade dramafilmen Seethamma Vakitlo Sirimalle Chettu. Filmen anses vara den första telugiska flerstjärniga filmen under de senaste decennierna, varefter Venkatesh fortsatte att medverka i andra flerstjärniga filmer som Masala (2013), Gopala Gopala (2015) och F2: Fun and Frustration (2019). F2 spelade in över ₹127 crore och slutade som en av de mest inkomstbringande Telugu-filmerna det året.
Venkateshs prestation i Drushyam (2014) fick flera hyllningar av kritikerna. Hans porträtt av en sträng boxningstränare i det Sudha Kongara-regisserade sportdramat Guru (2017) anses också vara en av hans bästa prestationer.
Senare under 2019 spelade han huvudrollen i Venky Mama, tillsammans med sin brorson Naga Chaitanya. Filmen var en lönsam satsning och spelade in mer än ₹72 crore världen över. Samma år dubbade han på telugu för Genie, i Alladin. Han kommer att ses härnäst i Naarappa, som för närvarande är under produktion.