Free Press

Farmakologi: Farmakodynamik: Den aktiva substansen latanoprost, en prostaglandin F2α-analog, är en selektiv prostanoid FP-receptoragonist som sänker IOP genom att öka utflödet av kammarvatten, främst genom den uveosklerala vägen och även genom trabekelverket. Minskningen av det intraokulära trycket hos människa börjar ungefär tre till fyra timmar efter administrering och maximal effekt uppnås efter åtta till tolv timmar. Trycksänkningen bibehålls i minst 24 timmar.
Kliniska prövningar har visat att latanoprost inte har någon signifikant effekt på produktionen av kammarvatten. Latanoprost har inte visat sig ha någon effekt på blod-vattenbarriären.
Latanoprost har inte inducerat fluoresceinläckage i det bakre segmentet av pseudofakiska mänskliga ögon under korttidsbehandling.
Latanoprost i kliniska doser har inte visat sig ha några signifikanta farmakologiska effekter på det kardiovaskulära eller respiratoriska systemet.
Pediatrisk population: Effekten av latanoprost hos pediatriska patienter ≤18 år visades i en 12 veckors dubbelmaskerad klinisk studie av latanoprost jämfört med timolol hos 107 patienter som diagnostiserats med okulär hypertension och pediatriskt glaukom. Neonater måste ha en gestationsålder på minst 36 veckor. Patienterna fick antingen latanoprost 0,005 % en gång dagligen eller timolol 0,5 % (eller valfritt 0,25 % för personer yngre än 3 år) två gånger dagligen. Det primära effektmåttet var den genomsnittliga minskningen av IOP från baslinjen vid vecka 12 i studien. De genomsnittliga IOP-sänkningarna i latanoprost- och timololgrupperna var likartade. I alla studerade åldersgrupper (0 till <3 år, 3 till <12 år och 12 till 18 år) var den genomsnittliga IOP-reduktionen vid vecka 12 i latanoprostgruppen likadan som i timololgruppen. Ändå baserades effektdata i åldersgruppen 0 till <3 år på endast 13 patienter för latanoprost och ingen relevant effekt visades från de 4 patienter som representerade åldersgruppen 0 till <1 år i den kliniska pediatriska studien. Inga data finns tillgängliga för prematura barn (mindre än 36 veckors gestationsålder).
IOP-sänkningar bland försökspersoner i undergruppen primärt kongenitalt/infantielt glaukom (PCG) var likartade mellan latanoprostgruppen och timololgruppen. Undergruppen som inte var PCG (t.ex. juvenilt öppenvinkelglaukom, aphakiskt glaukom) uppvisade liknande resultat som PCG-undergruppen.
Effekten på IOP sågs efter den första behandlingsveckan och bibehölls under hela studieperioden på 12 veckor, precis som hos vuxna (se tabell 1).
Klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
Farmakokinetik: Absorption: Latanoprost absorberas genom cornea där isopropylesterprodrugsmedel hydrolyseras till syraformen för att bli biologiskt aktivt. Studier på människa visar att den högsta koncentrationen i kammarvattnet uppnås ungefär två timmar efter topisk administrering.
Distribution: Distributionsvolymen hos människor är 0,16 ± 0,02 L/kg. Latanoprosts syra kan mätas i kammarvattnet under de första fyra timmarna och i plasma endast under den första timmen efter lokal administrering.
Metabolism: Latanoprost, en isopropylesterprodrug, hydrolyseras av esteraser i cornea till den biologiskt aktiva syran. Den aktiva syran av latanoprost som når den systemiska cirkulationen metaboliseras primärt av levern till 1,2-dinor- och 1,2,3,4-tetranormetaboliterna via fettsyra-β-oxidation.
Exkretion: Elimineringen av latanoprosts syra från human plasma är snabb (t½ =17 min) efter både intravenös och topisk administrering. Det systemiska clearancevärdet är cirka 7 ml/min/kg. Efter hepatisk β-oxidation elimineras metaboliterna huvudsakligen via njurarna. Ungefär 88 % och 98 % av den administrerade dosen återvinns i urinen efter topikal respektive intravenös dosering.
Pediatrisk population: En öppen farmakokinetisk studie av latanoprostsyrakoncentrationer i plasma genomfördes hos 22 vuxna och 25 pediatriska patienter (från födsel till <18 års ålder) med okulär hypertension och glaukom. Alla åldersgrupper behandlades med latanoprost 0,005 %, en droppe dagligen i varje öga i minst 2 veckor. Latanoprostsyrans systemiska exponering var ungefär 2 gånger högre hos 3 till <12-åringar och 6 gånger högre hos barn <3 år jämfört med vuxna, men en bred säkerhetsmarginal för systemiska biverkningar bibehölls (se Överdosering). Mediantiden för att nå maximal plasmakoncentration var 5 minuter efter dosering i alla åldersgrupper. Den mediana halveringstiden för plasmaeliminering var kort (<20 minuter), likartad för pediatriska och vuxna patienter, och resulterade i ingen ackumulering av latanoprostsyra i den systemiska cirkulationen under steady-state-förhållanden.
Toxikologi: Prekliniska säkerhetsdata: Systemiska/okulära effekter: Den okulära såväl som systemiska toxiciteten hos latanoprost har undersökts hos flera djurarter. Generellt tolereras latanoprost väl med en säkerhetsmarginal mellan klinisk okulär dos och systemisk toxicitet på minst 1000 gånger. Höga doser av latanoprost, cirka 100 gånger den kliniska dosen/kg kroppsvikt, som administreras intravenöst till obedövade apor har visat sig öka andningsfrekvensen, vilket troligen återspeglar en kortvarig bronkokonstriktion. Hos apor har latanoprost infunderats intravenöst i doser på upp till 500 mcg/kg utan större effekter på det kardiovaskulära systemet. I djurstudier har latanoprost inte visat sig ha sensibiliserande egenskaper.
I ögat har inga toxiska effekter påvisats med doser på upp till 100 mikrogram/öga/dag hos kaniner eller apor (klinisk dos är cirka 1,5 mikrogram/öga/dag). Latanoprost har inga eller försumbara effekter på den intraokulära blodcirkulationen när det används i den kliniska dosen och studeras på apor.
I studier av kronisk okulär toxicitet har administrering av latanoprost 6 mikrogram/öga/dygn också visat sig inducera ökad palpebralspricka. Denna effekt är reversibel och uppträder vid doser över den kliniska dosnivån. Effekten har inte setts hos människor.
Karcinogenes: Karcinogenicitetsstudier på möss och råttor var negativa.
Mutagenes: Latanoprost visade sig vara negativt i omvända mutationstester i bakterier, genmutation i muslymfom och musmikronukleustest. Kromosomavvikelser observerades in vitro med humana lymfocyter. Liknande effekter observerades med prostaglandin F2α, ett naturligt förekommande prostaglandin, och indikerar att detta är en klass-effekt.
Tilläggsstudier av mutagenicitet på in vitro/in vivo oförutsedd DNA-syntes hos råttor var negativa och indikerar att latanoprost inte har mutagen potens.
Fertilitetsnedsättning: Latanoprost har inte visat sig ha någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier. I embryotoxicitetsstudien på råttor observerades ingen embryotoxicitet vid intravenösa doser (5, 50 och 250 mikrogram/kg/dag) av latanoprost. Latanoprost inducerade dock embryoletala effekter hos kaniner vid doser på 5 mikrogram/kg/dag och högre. Latanoprost har visat sig orsaka embryofetal toxicitet hos kaniner som kännetecknas av ökad incidens av sen resorption och abort och minskad fostervikt när det ges i intravenösa doser som är ungefär 100 gånger högre än den humana dosen.
Terogenes: Ingen teratogen potential har påvisats.