La DMD è la forma più comune di distrofia muscolare, una malattia che porta alla debolezza progressiva e alla perdita finale dei muscoli scheletrici e del cuore. Si verifica in 16 su 100.000 nascite maschili negli Stati Uniti. Le persone con la malattia mostrano goffaggine e debolezza nella prima infanzia e tipicamente hanno bisogno di sedie a rotelle quando raggiungono l’adolescenza. L’aspettativa di vita media è 26.
Mentre la ricerca precedente aveva rivelato il ruolo cruciale svolto da un enzima chiamato MKP5 nello sviluppo della DMD, rendendolo un obiettivo promettente per un possibile trattamento, gli scienziati per decenni erano stati in grado di interrompere questa famiglia di enzimi, noti come proteina tirosina fosfatasi, al sito “attivo” degli enzimi dove avvengono le reazioni chimiche.
Nel nuovo studio, Anton Bennett, il Dorys McConnell Duberg Professor di farmacologia e professore di medicina comparata, e il suo team hanno esaminato oltre 162.000 composti. Hanno identificato un composto molecolare che ha bloccato l’attività dell’enzima legandosi a un sito allosterico non ancora scoperto – un punto vicino al sito attivo dell’enzima.
“Ci sono stati molti tentativi di progettare inibitori per questa famiglia di enzimi, ma quei composti non sono riusciti a produrre le proprietà giuste”, ha detto Bennett. “
Per quanto riguarda il sito allosterico di MKP5, invece, ha detto, “abbiamo scoperto un eccellente punto di partenza per lo sviluppo di farmaci che ha aggirato i problemi precedenti”.
I ricercatori hanno testato il loro composto nelle cellule muscolari e hanno scoperto che ha inibito con successo l’attività MKP5, suggerendo una nuova strategia terapeutica promettente per il trattamento della DMD.
La ricerca è stata sostenuta da una sovvenzione del National Institutes of Health attraverso il National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, così come dal Blavatnik Fund for Innovation a Yale, che ogni anno presenta premi per sostenere le più promettenti scoperte nelle scienze della vita dalla facoltà di Yale.
Bennett ha detto che il finanziamento Blavatnik, che è amministrato dal Yale Office of Cooperative Research, è stato fondamentale per portare avanti la ricerca. “Ha portato a una licenza con una grande azienda farmaceutica”, ha detto, “e speriamo che si muovano rapidamente in avanti con lo sviluppo del nuovo trattamento.”
La scoperta ha implicazioni ben oltre la distrofia muscolare, ha aggiunto. I ricercatori hanno dimostrato che l’enzima MKP5 è ampiamente implicato nella fibrosi, o l’accumulo di tessuto cicatriziale, una condizione che contribuisce a quasi un terzo delle morti naturali in tutto il mondo.
“La fibrosi è coinvolta nella morte allo stadio finale di molti tessuti, tra cui fegato, polmoni e muscoli”, ha detto Bennett. “Crediamo che questo enzima potrebbe essere un bersaglio più ampio per le malattie dei tessuti fibrotici.”
Il team di ricerca di Yale comprendeva Naftali Kaminski, il professore Boehringer-Ingelheim di medicina interna e capo della medicina polmonare, cura critica e del sonno; Jonathan Ellman, il professore Eugene Higgins di chimica e professore di farmacologia; Karen Anderson, professore di farmacologia e di biofisica molecolare e biochimica; Elias Lolis, professore di farmacologia; Zachary Gannam, uno studente laureato in farmacologia; Kisuk Min, un borsista post-dottorato; Shanelle Shillingford, uno studente laureato in chimica; Lei Zhang, un associato di ricerca in farmacologia; e lo Yale Center for Molecular Discovery.