La DMD es la forma más común de distrofia muscular, una enfermedad que provoca una debilidad progresiva y la eventual pérdida de los músculos del esqueleto y del corazón. Se da en 16 de cada 100.000 nacimientos masculinos en EE.UU. Las personas que padecen la enfermedad muestran torpeza y debilidad en la primera infancia y suelen necesitar sillas de ruedas al llegar a la adolescencia. La esperanza de vida media es de 26 años.
Aunque investigaciones anteriores habían revelado el papel crucial que desempeña una enzima llamada MKP5 en el desarrollo de la DMD, lo que la convertía en un objetivo prometedor para un posible tratamiento, los científicos llevaban décadas sin poder interrumpir esta familia de enzimas, conocidas como proteínas tirosina fosfatasas, en el lugar «activo» de las enzimas, donde se producen las reacciones químicas.
En el nuevo estudio, Anton Bennett, catedrático de farmacología y profesor de medicina comparada Dorys McConnell Duberg, y su equipo analizaron más de 162.000 compuestos. Identificaron un compuesto molecular que bloqueaba la actividad de la enzima al unirse a un sitio alostérico no descubierto previamente, un punto cercano al sitio activo de la enzima.
«Ha habido muchos intentos de diseñar inhibidores para esta familia de enzimas, pero esos compuestos no han logrado producir las propiedades adecuadas», dijo Bennett. «Hasta ahora, la familia de enzimas se consideraba ‘imposible de medicar'»
Al dirigirse al sitio alostérico de MKP5 en su lugar, dijo, «descubrimos un excelente punto de partida para el desarrollo de fármacos que sorteaba los problemas anteriores»
Los investigadores probaron su compuesto en células musculares y descubrieron que inhibía con éxito la actividad de MKP5, lo que sugiere una nueva y prometedora estrategia terapéutica para tratar la DMD.
La investigación contó con el apoyo de una subvención de los Institutos Nacionales de la Salud a través del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, así como del Fondo Blavatnik para la Innovación en Yale, que concede anualmente premios para apoyar los descubrimientos más prometedores en ciencias de la vida de la facultad de Yale.
Bennett dijo que la financiación de Blavatnik, administrada por la Oficina de Investigación Cooperativa de Yale, fue fundamental para hacer avanzar la investigación. «Dio lugar a una licencia con una importante compañía farmacéutica», dijo, «y esperamos que avancen rápidamente en el desarrollo del nuevo tratamiento».
El hallazgo tiene implicaciones mucho más allá de la distrofia muscular, añadió. Los investigadores han demostrado que la enzima MKP5 está ampliamente implicada en la fibrosis, o acumulación de tejido cicatricial, una afección que contribuye a casi un tercio de las muertes naturales en todo el mundo.
«La fibrosis está implicada en la muerte en fase terminal de muchos tejidos, como el hígado, los pulmones y los músculos», dijo Bennett. «Creemos que esta enzima podría ser una diana más amplia para la enfermedad del tejido fibrótico.»
El equipo de investigación de Yale incluía a Naftali Kaminski, catedrático de medicina interna de Boehringer-Ingelheim y jefe de medicina pulmonar, de cuidados críticos y del sueño; Jonathan Ellman, catedrático de química de Eugene Higgins y profesor de farmacología; Karen Anderson, catedrática de farmacología y de biofísica molecular y bioquímica; Elias Lolis, profesor de farmacología; Zachary Gannam, estudiante de postgrado en farmacología; Kisuk Min, becario postdoctoral; Shanelle Shillingford, estudiante de postgrado en química; Lei Zhang, investigador asociado en farmacología; y el Centro de Descubrimiento Molecular de Yale.