La DMD est la forme la plus courante de dystrophie musculaire, une maladie qui entraîne une faiblesse progressive et finalement la perte des muscles squelettiques et cardiaques. Elle touche 16 hommes sur 100 000 naissances aux États-Unis. Les personnes atteintes de cette maladie sont maladroites et faibles dès la petite enfance et ont généralement besoin d’un fauteuil roulant à l’adolescence. L’espérance de vie moyenne est de 26 ans.
Alors que des recherches antérieures avaient révélé le rôle crucial joué par une enzyme appelée MKP5 dans le développement de la DMD, ce qui en faisait une cible prometteuse pour un éventuel traitement, les scientifiques ont été incapables pendant des décennies de perturber cette famille d’enzymes, connues sous le nom de protéines tyrosine phosphatases, au niveau du site « actif » des enzymes où se produisent les réactions chimiques.
Dans la nouvelle étude, Anton Bennett, professeur de pharmacologie Dorys McConnell Duberg et professeur de médecine comparative, et son équipe ont passé au crible plus de 162 000 composés. Ils ont identifié un composé moléculaire qui bloquait l’activité de l’enzyme en se liant à un site allostérique jusqu’alors non découvert — un endroit proche du site actif de l’enzyme.
« Il y a eu de nombreuses tentatives pour concevoir des inhibiteurs pour cette famille d’enzymes, mais ces composés n’ont pas réussi à produire les bonnes propriétés », a déclaré Bennett. « Jusqu’à présent, la famille d’enzymes a été considérée comme « indructible » »
En ciblant plutôt le site allostérique de MKP5, a-t-il dit, « nous avons découvert un excellent point de départ pour le développement de médicaments qui a contourné les problèmes antérieurs. »
Les chercheurs ont testé leur composé dans des cellules musculaires et ont constaté qu’il inhibait avec succès l’activité de MKP5, suggérant une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter la DMD.
La recherche a été soutenue par une subvention des National Institutes of Health par le biais de l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées, ainsi que par le Fonds Blavatnik pour l’innovation à Yale, qui présente chaque année des prix pour soutenir les découvertes les plus prometteuses en sciences de la vie de la faculté de Yale.
Bennett a déclaré que le financement Blavatnik, qui est administré par le Bureau de la recherche coopérative de Yale, était essentiel pour faire avancer la recherche. « Il a permis d’obtenir une licence auprès d’une grande société pharmaceutique, a-t-il dit, et nous espérons qu’elle ira rapidement de l’avant avec le développement de ce nouveau traitement ».
La découverte a des implications bien au-delà de la dystrophie musculaire, a-t-il ajouté. Les chercheurs ont démontré que l’enzyme MKP5 est largement impliquée dans la fibrose, ou l’accumulation de tissu cicatriciel, une condition qui contribue à près d’un tiers des décès naturels dans le monde.
« La fibrose est impliquée dans la mort en phase terminale de nombreux tissus, y compris le foie, les poumons et les muscles », a déclaré Bennett. « Nous pensons que cette enzyme pourrait être une cible plus largement pour les maladies des tissus fibrotiques. »
L’équipe de recherche de Yale comprenait Naftali Kaminski, professeur de médecine interne Boehringer-Ingelheim et chef de la médecine pulmonaire, des soins intensifs et du sommeil ; Jonathan Ellman, professeur de chimie Eugene Higgins et professeur de pharmacologie ; Karen Anderson, professeur de pharmacologie et de biophysique moléculaire et biochimie ; Elias Lolis, professeur de pharmacologie ; Zachary Gannam, étudiant diplômé en pharmacologie ; Kisuk Min, boursier postdoctoral ; Shanelle Shillingford, étudiante diplômée en chimie ; Lei Zhang, associée de recherche en pharmacologie ; et le Yale Center for Molecular Discovery.