Charles Levine
Facoltà rivista tra pari
Il consumo eccessivo di etanolo (EtOH) ha molti effetti deleteri sul corpo umano. Il cuore è un bersaglio di danni dal consumo di EtOH, poiché il consumo cronico di EtOH porta a una diminuzione della funzione cardiaca e a malattie cardiache strutturali, compresa la cardiomiopatia dilatativa.(1) L’esatto meccanismo con cui l’EtOH esercita i suoi effetti deleteri sul cuore rimane poco compreso ed è un’area di ricerca attiva. Questa relazione si concentrerà su alcuni dei meccanismi proposti e alcuni recenti progressi nella comprensione della patogenesi della cardiomiopatia indotta da EtOH.
La patogenesi della cardiomiopatia alcolica è probabilmente multifattoriale, e l’evidenza attuale suggerisce un ruolo per diminuito accoppiamento eccitazione/contrazione, danno ossidativo e destabilizzazione di membrana nei miociti cardiaci. Tuttavia, l’evento chiave di avvio non è noto. Diverse teorie sono state proposte per spiegare la patogenesi di fondo della cardiomiopatia alcolica. L’idea che l’apoptosi sia alla base del danno miocardico osservato nella cardiomiopatia alcolica è stata proposta per la prima volta nel 2000 da Chen et al, sulla base dell’osservazione che diversi marcatori di apoptosi sono stati osservati essere elevati in molte malattie cardiache.(2-4) Uno studio più recente ha esaminato i cuori post-mortem di 20 alcolisti di lunga data e li ha confrontati con controlli non alcolici e cuori di pazienti con ipertensione ma non alcolismo. La colorazione istologica per l’apoptosi utilizzando la deossinucleotidil transferasi terminale d-UTP nick-end labeling (TUNEL), così come la colorazione per diversi marcatori di apoptosi, tra cui Bcl-2 e caspasi-3 attivata, ha rivelato un livello significativamente elevato di apoptosi nei cuori alcolisti e ipertesi, rispetto ai cuori di controllo.(5) Gli autori hanno concluso che l’alcol media i suoi effetti deleteri sul cuore attraverso l’induzione di apoptosi. Questi studi non sono riusciti, tuttavia, a identificare alcuna connessione meccanicistica tra l’esposizione all’EtOH e la morte dei miociti.
Un’altra teoria è stata denominata teoria della tossicità dell’acetaldeide da Cai et al.(6) La teoria si basa sull’osservazione, fatta diversi decenni fa nei ratti, che l’esposizione acuta all’EtOH può diminuire la contrattilità cardiaca.(7) Si è ipotizzato allora che gli effetti a lungo termine dell’esposizione all’EtOH sulla contrattilità cardiaca potrebbero derivare dall’esposizione cronica all’EtOH stesso o dall’esposizione a un metabolita tossico dell’EtOH, forse acetaldeide, che viene metabolizzato dall’EtOH nel fegato dagli enzimi alcol deidrogenasi e P450IIE1.(8)
Per chiarire gli effetti esatti dell’acetaldeide su vari processi cellulari e fisiologici, Li e Ren hanno recentemente condotto un elegante studio utilizzando topi transgenici. Questi topi esprimono un transgene che codifica per l’enzima umano alcol deidrogenasi.(9) Alimentando questi topi con alti livelli di etanolo, sono stati in grado di simulare gli alti livelli sierici di acetaldeide osservati negli alcolisti cronici umani. Gli autori hanno alimentato EtOH a topi di controllo transgenici e non transgenici e hanno analizzato questi topi per la segnalazione dell’insulina nel cuore, lo stress ossidativo e del reticolo endoplasmatico (ER) nel cuore e la funzione cardiaca complessiva. Qualsiasi differenza tra i due gruppi potrebbe quindi essere attribuita a una maggiore esposizione all’acetaldeide.
Interessante, gli autori hanno trovato differenze significative tra i due gruppi di topi in tutti i processi testati. Era noto in precedenza che l’ingestione cronica di EtOH porta a una ridotta tolleranza al glucosio e a una disfunzione cerebrale secondaria a una ridotta segnalazione dei recettori dell’insulina. Non era chiaro, tuttavia, se questi effetti fossero legati alla cardiomiopatia indotta dall’EtOH. Questo studio ha fornito la prova che questi effetti contribuiscono effettivamente alla patogenesi della cardiomiopatia alcolica. L’alimentazione cronica con alcol ha portato all’intolleranza al glucosio, all’assorbimento del glucosio cardiaco smorzato, all’ipertrofia cardiaca e alla disfunzione contrattile nei topi di controllo. Questi effetti sono stati significativamente esagerati dal transgene della deidrogenasi dell’alcool. Così, l’esposizione all’acetaldeide media direttamente la tossicità dell’EtOH sul cuore e può essere alla base della patogenesi della cardiomiopatia indotta dall’alcol.
Anche se lo studio di cui sopra non ha affrontato direttamente il ruolo dell’acetaldeide nell’ER e nello stress ossidativo, studi precedenti del laboratorio di Ren hanno mostrato che l’acetaldeide e l’etanolo hanno indotto sia la generazione di specie reattive dell’ossigeno che la conseguente apoptosi nei miociti cardiaci umani.(10) Questa scoperta fornisce ulteriori prove per la teoria della tossicità dell’acetaldeide e, inoltre, spiega alcuni dei risultati di Chen et al, menzionati sopra, che l’apoptosi è alla base della patogenesi della cardiomiopatia alcolica. Quindi, entrambe le teorie della patogenesi della cardiomiopatia alcolica possono essere viste come complementari, con la teoria della tossicità dell’acetaldeide alla base dell’apoptosi finale che può contribuire significativamente alla disfunzione cardiaca.
Questi studi forniscono una spiegazione convincente per la patogenesi della cardiomiopatia alcolica, ma non offrono una spiegazione per la reversibilità della malattia osservata clinicamente con astinenza EtOH. Diversi studi hanno dimostrato che anche solo 10 settimane di astinenza possono migliorare significativamente la funzione cardiaca in pazienti con cardiomiopatia alcolica. (11-13) Dato che l’insulto cardiaco finale da EtOH si traduce in apoptosi, e che la cardiomiopatia può essere reversibile, forse la rigenerazione dei miociti da cellule staminali adulte può svolgere un ruolo significativo nel ripristino della funzione cardiaca dopo l’astinenza da EtOH. Questa scoperta potrebbe essere estremamente eccitante nel contesto dello sfruttamento di questo potenziale riparativo per il trattamento di altre malattie cardiache.
Charles Levine è uno studente di medicina del 4° anno alla NYU School of Medicine.
Peer reviewed by Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
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