Charles Levine
Kari szakértői vélemény
A túlzott etanol (EtOH) fogyasztásnak számos káros hatása van az emberi szervezetre. A szív az EtOH-fogyasztás károsodásának célpontja, mivel az EtOH krónikus fogyasztása csökkent szívműködéshez és strukturális szívbetegségekhez vezet, beleértve a dilatatív kardiomiopátiát. 1) A pontos mechanizmus, amellyel az EtOH kifejti káros hatásait a szívre, továbbra is kevéssé ismert, és aktív kutatási terület. Ez a beszámoló néhány javasolt mechanizmusra és az EtOH által kiváltott kardiomiopátia patogenezisének megértésében elért legújabb eredményekre összpontosít.
Az alkoholos kardiomiopátia patogenezise valószínűleg multifaktoriális, és a jelenlegi bizonyítékok szerint a szívizomsejtekben szerepet játszik a csökkent gerjesztés/összehúzódás kapcsolás, az oxidatív károsodás és a membrán destabilizáció. A kulcsfontosságú kezdeményező esemény azonban nem ismert. Az alkoholos kardiomiopátia mögöttes patogenezisének magyarázatára több elméletet is felállítottak. Az alábbiakban két vezető elméletet tekintünk át.
Az elképzelést, hogy az alkoholos kardiomiopátiában megfigyelt szívizomkárosodás hátterében az apoptózis áll, először 2000-ben Chen és munkatársai javasolták, azon megfigyelés alapján, hogy az apoptózis számos markerének emelkedését figyelték meg számos szívbetegségben.2-4 Egy újabb tanulmány 20 régóta fennálló alkoholista post mortem szívét vizsgálta, és összehasonlította azokat nem alkoholos kontrollokkal és magas vérnyomásban szenvedő, de nem alkoholista betegek szívével. Az apoptózis szövettani festése a terminális dezoxinukleotidil-transzferáz d-UTP nick-end jelöléssel (TUNEL), valamint az apoptózis számos markerének, köztük a Bcl-2 és az aktivált kaszpáz-3 festése szignifikánsan emelkedett apoptózis-szintet mutatott ki az alkoholos és hipertóniás szívekben a kontrollszívekhez képest(5) A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az alkohol az apoptózis indukcióján keresztül közvetíti káros hatásait a szívre. Ezekben a vizsgálatokban azonban nem sikerült mechanisztikus kapcsolatot azonosítani az EtOH-expozíció és a szívizomsejtek pusztulása között.
A másik elméletet Cai és munkatársai acetaldehid-toxicitás elméletnek nevezték el.6 Az elmélet alapja az a több évtizeddel ezelőtt patkányokon végzett megfigyelés, hogy az akut EtOH-expozíció csökkentheti a szív kontraktilitását.(7) Akkor azt feltételezték, hogy az EtOH-expozíció hosszú távú hatása a szívkontraktilitásra vagy magának az EtOH-nak való krónikus expozícióból, vagy az EtOH egy toxikus metabolitjának, valószínűleg az acetaldehidnek való expozícióból eredhet, amelyet a májban az alkohol-dehidrogenáz és a P450IIE1 enzimek metabolizálnak az EtOH-ból.(8)
Az acetaldehid különböző sejtes és fiziológiai folyamatokra gyakorolt pontos hatásainak tisztázására Li és Ren nemrégiben egy elegáns vizsgálatot végzett transzgenikus egerekkel. Ezek az egerek a humán alkohol-dehidrogenáz enzimet kódoló transzgént expresszálják.(9) Ezen egerek nagy mennyiségű etanollal való etetésével képesek voltak szimulálni az emberi krónikus alkoholistáknál megfigyelt magas acetaldehid-szérumszintet. A szerzők EtOH-val etettek transzgénikus és nem transzgénikus kontroll egereket, és elemezték ezeket az egereket a szív inzulinjelzésének, a szív oxidatív és endoplazmatikus retikulum (ER) stresszének, valamint az általános szívműködésnek a szempontjából. A két csoport közötti különbségeket ezután a fokozott acetaldehid-expozíciónak tudták tulajdonítani.
Érdekes, hogy a szerzők szignifikáns különbségeket találtak a két egércsoport között az összes vizsgált folyamatban. Korábban már ismert volt, hogy a krónikus EtOH-bevitel csökkent glükóztoleranciához és agyi diszfunkcióhoz vezet a csökkent inzulin-receptor jelátvitel következtében. Nem volt azonban világos, hogy ezek a hatások egyáltalán összefüggésben vannak-e az EtOH által kiváltott kardiomiopátiával. Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy ezek a hatások valóban hozzájárulnak az alkoholos kardiomiopátia patogeneziséhez. A krónikus alkoholtáplálás glükóz intoleranciához, a szív glükózfelvételének csillapításához, szívhipertrófiához és kontraktilis diszfunkcióhoz vezetett kontroll egerekben. Ezeket a hatásokat az alkohol-dehidrogenáz transzgén jelentősen fokozta. Így az acetaldehid-expozíció közvetlenül közvetíti az EtOH szívre gyakorolt toxicitását, és ez állhat az alkohol okozta kardiomiopátia patogenezisének hátterében.
Noha a fenti tanulmány nem foglalkozott közvetlenül az acetaldehid szerepével az ER-ben és az oxidatív stresszben, Ren laboratóriumának korábbi vizsgálatai kimutatták, hogy az acetaldehid és az etanol egyaránt indukálta a reaktív oxigénfajok keletkezését és az ebből következő apoptózist humán szívizomsejtekben.(10) Ez az eredmény további bizonyítékot szolgáltat az acetaldehid-toxicitás elméletére, és emellett megmagyarázza Chen és munkatársai fent említett megállapításainak egy részét, miszerint az apoptózis áll az alkoholos kardiomiopátia patogenezisének hátterében. Így az alkoholos kardiomiopátia patogenezisének mindkét elmélete egymást kiegészítőnek tekinthető, az acetaldehid-toxicitás elmélete áll a végső apoptózis hátterében, amely jelentősen hozzájárulhat a szívműködési zavarokhoz.
Ezek a vizsgálatok meggyőző magyarázatot adnak az alkoholos kardiomiopátia patogenezisére, de nem adnak magyarázatot a betegség EtOH-absztinenciával klinikailag megfigyelt reverzibilitására. Számos vizsgálat bizonyította, hogy már 10 hetes absztinencia is jelentősen javíthatja a szívműködést alkoholos kardiomiopátiában szenvedő betegeknél. (11-13) Tekintettel arra, hogy az EtOH okozta végső kardiális inzultus apoptózist eredményez, és hogy a kardiomiopátia reverzibilis lehet, talán a felnőtt őssejtekből származó szívizomsejt-regeneráció jelentős szerepet játszhat a szívműködés EtOH-absztinenciát követő helyreállításában. Ez a felfedezés önmagában rendkívül izgalmas lehet abban az összefüggésben, hogy ezt a reparatív potenciált más szívbetegségek kezelésére is hasznosítani lehessen.
Charles Levine a NYU School of Medicine negyedéves orvostanhallgatója.
Peer review by Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alkoholfogyasztás és idiopátiás dilatatív kardiomiopátia: esetkontrollvizsgálat. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Az I inzulinszerű növekedési faktor I késlelteti az etanol által indukált apoptotikus jelátvitelt kardiomiocitákban. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholos kardiomiopátia: előfordulási gyakoriság, klinikai jellemzők és patofiziológia. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alkoholfogyasztás és szívelégtelenség: szisztematikus áttekintés. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Az apoptózis bizonyítéka alkoholos kardiomiopátiában. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alkoholos kardiomiopátia: Acetaldehid, inzulin-inszenzitizáció és ER stressz. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Tissue-distribution of aldehyde dehydrogenase 2 and effects of the ALDH2 gene-disruption on the expression of enzymes involved in alcohol metabolism. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehid-dehidrogenáz-2 (ALDH2) javítja a krónikus alkoholbevitel által kiváltott szívizom inzulinrezisztenciát és endoplazmatikus retikulum stresszt. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. A metallothionein enyhíti az oxidatív stressz által kiváltott endoplazmatikus retikulum stresszt és a szívizom diszfunkciót. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. A súlyos alkoholos kardiomiopátia regressziója 10 hetes absztinencia után. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Share: Twitter | Facebook | Email