Charles Levine
Faculty peer reviewed
Nadmierne spożycie etanolu (EtOH) ma wiele szkodliwych skutków dla organizmu człowieka. Serce jest celem uszkodzeń spowodowanych spożywaniem EtOH, ponieważ przewlekłe spożywanie EtOH prowadzi do zmniejszenia funkcji serca i strukturalnych chorób serca, w tym kardiomiopatii rozstrzeniowej.(1) Dokładny mechanizm, za pomocą którego EtOH wywiera swój szkodliwy wpływ na serce pozostaje słabo poznany i jest obszarem aktywnych badań. W niniejszym raporcie skupimy się na niektórych proponowanych mechanizmach i ostatnich postępach w zrozumieniu patogenezy kardiomiopatii wywołanej przez EtOH.
Patogeneza kardiomiopatii alkoholowej jest prawdopodobnie wieloczynnikowa, a obecne dowody sugerują rolę zmniejszonego sprzężenia pobudzenie/skurcz, uszkodzeń oksydacyjnych i destabilizacji błon w miocytach serca. Jednak kluczowe wydarzenie inicjujące nie jest znane. Przedstawiono kilka teorii mających wyjaśnić patogenezę kardiomiopatii alkoholowej. Dwie z wiodących teorii zostaną tu omówione.
Pomysł, że apoptoza leży u podstaw uszkodzenia mięśnia sercowego obserwowanego w kardiomiopatii alkoholowej, został po raz pierwszy zaproponowany w 2000 roku przez Chena i wsp. na podstawie obserwacji, że kilka markerów apoptozy było podwyższonych w wielu chorobach serca.(2-4) W nowszym badaniu przyjrzano się pośmiertnym sercom 20 długoletnich alkoholików i porównano je z kontrolami bezalkoholowymi oraz sercami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale bez alkoholizmu. Histologiczne barwienie na apoptozę przy użyciu terminalnej deoksynukleotydylotransferazy d-UTP nick-end labeling (TUNEL), jak również barwienie na kilka markerów apoptozy, w tym Bcl-2 i aktywowanej kaspazy-3, ujawniło znacznie podwyższony poziom apoptozy w sercach alkoholików i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z sercami kontrolnymi.(5) Autorzy doszli do wniosku, że alkohol pośredniczy w szkodliwym wpływie na serce poprzez indukcję apoptozy. W badaniach tych nie udało się jednak zidentyfikować żadnego mechanistycznego związku między ekspozycją na EtOH a śmiercią miocytów.
Inna teoria została nazwana przez Cai i wsp. teorią toksyczności aldehydu octowego(6) Teoria ta opiera się na obserwacji, dokonanej kilkadziesiąt lat temu u szczurów, że ostra ekspozycja na EtOH może zmniejszać kurczliwość serca.(7) Postawiono wówczas hipotezę, że długotrwałe skutki narażenia na EtOH na kurczliwość serca mogą wynikać albo z przewlekłego narażenia na sam EtOH albo z narażenia na toksyczny metabolit EtOH, prawdopodobnie aldehyd octowy, który jest metabolizowany z EtOH w wątrobie przez enzymy dehydrogenazę alkoholową i P450IIE1.(8)
Aby wyjaśnić dokładny wpływ aldehydu octowego na różne procesy komórkowe i fizjologiczne, Li i Ren przeprowadzili ostatnio eleganckie badanie z wykorzystaniem myszy transgenicznych. Myszy te wykazują ekspresję transgenu kodującego ludzki enzym dehydrogenazę alkoholową.(9) Poprzez karmienie tych myszy wysokim poziomem etanolu, byli oni w stanie symulować wysoki poziom aldehydu octowego w surowicy, obserwowany u ludzkich chronicznych alkoholików. Autorzy podawali EtOH transgenicznym i nietransgenicznym myszom kontrolnym z miotu i analizowali te myszy pod kątem sygnalizacji insuliny w sercu, stresu oksydacyjnego i stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) w sercu oraz ogólnej funkcji serca. Wszelkie różnice między obiema grupami mogły być przypisane zwiększonej ekspozycji na aldehyd octowy.
Co ciekawe, autorzy znaleźli znaczące różnice między obiema grupami myszy we wszystkich procesach, które testowali. Wiadomo było wcześniej, że przewlekłe spożywanie EtOH prowadzi do upośledzenia tolerancji glukozy i dysfunkcji mózgu wtórnej do zmniejszonej sygnalizacji receptorów insulinowych. Nie było jednak jasne, czy efekty te są w ogóle związane z kardiomiopatią wywołaną przez EtOH. Niniejsze badanie dostarczyło dowodów, że efekty te rzeczywiście przyczyniają się do patogenezy kardiomiopatii alkoholowej. Przewlekłe karmienie alkoholem prowadziło do nietolerancji glukozy, tłumienia sercowego wychwytu glukozy, przerostu mięśnia sercowego i zaburzeń kurczliwości u myszy kontrolnych. Efekty te były znacznie nasilone przez transgen dehydrogenazy alkoholowej. Tak więc ekspozycja na aldehyd octowy bezpośrednio pośredniczy w toksycznym działaniu EtOH na serce i może leżeć u podstaw patogenezy kardiomiopatii wywołanej alkoholem.
Pomimo że powyższe badanie nie dotyczyło bezpośrednio roli aldehydu octowego w ER i stresie oksydacyjnym, poprzednie badania z laboratorium Ren’a wykazały, że aldehyd octowy i etanol zarówno indukowały wytwarzanie reaktywnych form tlenu, jak i wynikającą z tego apoptozę w ludzkich miocytach serca.(10) To odkrycie dostarcza więcej dowodów na teorię toksyczności aldehydu octowego, a ponadto wyjaśnia niektóre z ustaleń Chen i wsp. wspomnianych powyżej, że apoptoza leży u podstaw patogenezy kardiomiopatii alkoholowej. Tak więc obie teorie patogenezy kardiomiopatii alkoholowej mogą być postrzegane jako komplementarne, przy czym teoria toksyczności aldehydu octowego leży u podstaw ostatecznej apoptozy, która może znacząco przyczynić się do dysfunkcji serca.
Badania te dostarczają przekonującego wyjaśnienia patogenezy kardiomiopatii alkoholowej, ale nie oferują wyjaśnienia odwracalności choroby obserwowanej klinicznie przy abstynencji od EtOH. Kilka badań wykazało, że nawet tak mało jak 10 tygodni abstynencji może znacząco poprawić funkcję serca u pacjentów z kardiomiopatią alkoholową. (11-13) Biorąc pod uwagę, że ostateczny uraz serca wywołany przez EtOH skutkuje apoptozą i że kardiomiopatia może być odwracalna, być może regeneracja miocytów z dorosłych komórek macierzystych może odgrywać znaczącą rolę w przywracaniu funkcji serca po abstynencji od EtOH. Samo to odkrycie może być niezwykle ekscytujące w kontekście wykorzystania tego potencjału regeneracyjnego w leczeniu innych chorób serca.
Charles Levine jest studentem czwartego roku medycyny w NYU School of Medicine.
Przeglądany przez Roberta Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alcohol consumption and idiopathic dilated cardiomyopathy: a case control study. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insulin-like growth factor I retards apoptotic signaling induced by ethanol in cardiomyocytes. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Kardiomiopatia alkoholowa: incidence, clinical characteristics, and pathophysiology. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alcohol consumption and heart failure: a systematic review. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alcoholic cardiomyopathy: Acetaldehyd, niewrażliwość na insulinę i stres ER. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Tissue-distribution of aldehyde dehydrogenase 2 and effects of the ALDH2 gene-disruption on the expression of enzymes involved in alcohol metabolism. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) ameliorates chronic alcohol ingestion-induced myocardial insulin resistance and endoplasmic reticulum stress. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein alleviates oxidative stress-induced endoplasmic reticulum stress and myocardial dysfunction. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regresja ciężkiej kardiomiopatii alkoholowej po 10-tygodniowej abstynencji. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Share: Twitter | Facebook | Email