Charles Levine
Faculté évaluée par les pairs
La consommation excessive d’éthanol (EtOH) a de nombreux effets délétères sur le corps humain. Le cœur est une cible des dommages causés par la consommation d’éthanol, car la consommation chronique d’éthanol entraîne une diminution de la fonction cardiaque et des maladies cardiaques structurelles, notamment la cardiomyopathie dilatée.(1) Le mécanisme exact par lequel l’éthanol exerce ses effets délétères sur le cœur demeure mal compris et fait l’objet de recherches actives. Ce rapport se concentrera sur certains des mécanismes proposés et sur certaines avancées récentes dans la compréhension de la pathogenèse de la cardiomyopathie induite par l’ETOH.
La pathogenèse de la cardiomyopathie alcoolique est probablement multifactorielle, et les preuves actuelles suggèrent un rôle pour la diminution du couplage excitation/contraction, les dommages oxydatifs et la déstabilisation de la membrane dans les myocytes cardiaques. Cependant, l’événement déclencheur clé n’est pas connu. Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer la pathogenèse sous-jacente de la cardiomyopathie alcoolique. Deux des principales théories seront examinées ici.
L’idée que l’apoptose sous-tend les dommages myocardiques observés dans la cardiomyopathie alcoolique a été proposée pour la première fois en 2000 par Chen et al, sur la base de l’observation que plusieurs marqueurs de l’apoptose étaient élevés dans de nombreuses maladies cardiaques.(2-4) Une étude plus récente a examiné les cœurs post-mortem de 20 alcooliques de longue date et les a comparés à des témoins non alcooliques et à des cœurs de patients souffrant d’hypertension mais pas d’alcoolisme. La coloration histologique de l’apoptose à l’aide du marquage TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase d-UTP nick-end), ainsi que la coloration de plusieurs marqueurs de l’apoptose, dont le Bcl-2 et la caspase-3 activée, ont révélé un niveau d’apoptose significativement élevé dans les cœurs alcooliques et hypertendus, par rapport aux cœurs témoins.(5) Les auteurs ont conclu que l’alcool transmet ses effets délétères sur le cœur par l’induction de l’apoptose. Ces études n’ont toutefois pas réussi à identifier un lien mécaniste entre l’exposition à l’éthanol et la mort des myocytes.
Une autre théorie a été appelée théorie de la toxicité de l’acétaldéhyde par Cai et coll.(6) Cette théorie est fondée sur l’observation, faite il y a plusieurs décennies chez les rats, qu’une exposition aiguë à l’éthanol peut diminuer la contractilité cardiaque.(7) On a alors émis l’hypothèse que les effets à long terme de l’exposition à l’EtOH sur la contractilité cardiaque pourraient résulter soit d’une exposition chronique à l’EtOH lui-même, soit d’une exposition à un métabolite toxique de l’EtOH, peut-être l’acétaldéhyde, qui est métabolisé à partir de l’EtOH dans le foie par les enzymes alcool déshydrogénase et P450IIE1.(8)
Pour élucider les effets exacts de l’acétaldéhyde sur divers processus cellulaires et physiologiques, Li et Ren ont récemment mené une étude élégante en utilisant des souris transgéniques. Ces souris expriment un transgène codant pour l’enzyme humaine alcool déshydrogénase.(9) En nourrissant ces souris avec des niveaux élevés d’éthanol, ils ont pu simuler les niveaux sériques élevés d’acétaldéhyde observés chez les alcooliques chroniques humains. Les auteurs ont donné de l’éthanol à des souris transgéniques et à des souris témoins non transgéniques et ont analysé ces souris pour déterminer la signalisation de l’insuline dans le cœur, le stress oxydatif et du réticulum endoplasmique (RE) dans le cœur et la fonction cardiaque globale. Toute différence entre les deux groupes pouvait alors être attribuée à une exposition accrue à l’acétaldéhyde.
Intéressant, les auteurs ont trouvé des différences significatives entre les deux groupes de souris dans tous les processus qu’ils ont testés. On savait déjà que l’ingestion chronique d’EtOH entraîne une altération de la tolérance au glucose et un dysfonctionnement cérébral secondaire à une réduction de la signalisation des récepteurs de l’insuline. Il n’était toutefois pas clair si ces effets étaient liés à la cardiomyopathie induite par l’éthanol. Cette étude a fourni des preuves que ces effets contribuent effectivement à la pathogenèse de la cardiomyopathie alcoolique. L’alimentation chronique à base d’alcool a entraîné une intolérance au glucose, une diminution de l’absorption cardiaque de glucose, une hypertrophie cardiaque et un dysfonctionnement contractile chez les souris témoins. Ces effets ont été considérablement exagérés par le transgène de l’alcool déshydrogénase. Ainsi, l’exposition à l’acétaldéhyde est un médiateur direct de la toxicité de l’éthanol sur le cœur et peut sous-tendre la pathogenèse de la cardiomyopathie induite par l’alcool.
Bien que l’étude ci-dessus n’ait pas abordé directement le rôle de l’acétaldéhyde dans le RE et le stress oxydatif, des études antérieures du laboratoire de Ren ont montré que l’acétaldéhyde et l’éthanol induisaient tous deux la génération d’espèces réactives de l’oxygène et l’apoptose qui en résulte dans les myocytes cardiaques humains.(10) Cette découverte apporte des preuves supplémentaires à la théorie de la toxicité de l’acétaldéhyde et explique en outre certaines des conclusions de Chen et al, mentionnées ci-dessus, selon lesquelles l’apoptose est à la base de la pathogenèse de la cardiomyopathie alcoolique. Ainsi, les deux théories de la pathogenèse de la cardiomyopathie alcoolique peuvent être considérées comme complémentaires, la théorie de la toxicité de l’acétaldéhyde sous-tendant l’apoptose ultime qui peut contribuer de manière significative au dysfonctionnement cardiaque.
Ces études fournissent une explication convaincante de la pathogenèse de la cardiomyopathie alcoolique, mais elles n’offrent pas d’explication à la réversibilité de la maladie observée cliniquement avec l’abstinence d’EtOH. Plusieurs études ont démontré qu’une abstinence d’à peine 10 semaines peut améliorer considérablement la fonction cardiaque chez les patients atteints de cardiomyopathie alcoolique. (11-13) Étant donné que l’agression cardiaque finale causée par l’éthanol entraîne l’apoptose et que la cardiomyopathie peut être réversible, la régénération des myocytes à partir de cellules souches adultes pourrait jouer un rôle important dans la restauration de la fonction cardiaque après l’abstinence d’éthanol. Cette découverte elle-même pourrait être extrêmement excitante dans le contexte de l’exploitation de ce potentiel réparateur pour le traitement d’autres maladies cardiaques également.
Charles Levine est un étudiant en médecine de 4e année à la NYU School of Medicine.
Révisé par Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
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