RECETTORI E TRASPORTATORI DEI NEUROTRANSMITERI NELLA SCHIZOPHRENIA
Una componente importante degli studi che utilizzano il tessuto del SNC post mortem è stata diretta alla comprensione del ruolo dei recettori e dei trasportatori dei neurotrasmettitori nella patologia della schizofrenia. Questo perché questi siti sono suscettibili di essere manipolati da agenti terapeutici e, in molti casi, sono i siti d’azione di farmaci con provata attività antipsicotica.1 Inoltre, sono soprattutto le osservazioni neurofarmacologiche che utilizzano farmaci che hanno come bersaglio i recettori e i trasportatori dei neurotrasmettitori che hanno sostenuto la formulazione di ipotesi sulla patologia della schizofrenia.2 Queste ipotesi hanno implicato i sistemi dopaminergico, serotoninergico, colinergico, glutamatergico o gamma aminobutirrico (GABA) nella patologia della schizofrenia.
Studi sui sistemi dopaminergici
Le scoperte che i farmaci antipsicotici sono antagonisti dei recettori della dopamina D2 e che gli agonisti dei recettori della dopamina possono causare o esacerbare le psicosi hanno sostenuto l’ipotesi della dopamina della schizofrenia, in vigore da molto tempo.2 Questa ipotesi propone che le vie dopaminergiche iperattive nel SNC siano centrali nella patologia della malattia. Lavori recenti sui sistemi dopaminergici, utilizzando tessuti postmortem, si sono concentrati principalmente sui livelli di mRNA per i diversi recettori della dopamina nella corteccia di soggetti con schizofrenia. Così, uno studio ha riportato un aumento dell’mRNA per il recettore della dopamina D2 più lungo nella corteccia frontale di soggetti con schizofrenia.3 Questo risultato, insieme alla segnalazione di un aumento dell’mRNA per il recettore della dopamina D4 nella corteccia ma non nel caudato di soggetti con schizofrenia,4 suggerirebbe che potrebbero esserci anomalie nell’espressione dei recettori corticali della dopamina associate alla malattia. Purtroppo, la mancanza di radioligandi specifici per i recettori della dopamina D4 e D2longer significa che non è possibile determinare se questi cambiamenti nei livelli di espressione hanno portato a cambiamenti nella proteina del recettore nella corteccia dei soggetti con schizofrenia. Questo è importante perché non sembra esserci alcun cambiamento nella densità dei recettori globali della dopamina D2-like o della dopamina D1-like nella corteccia frontale dei soggetti con schizofrenia.5
Studi sui sistemi serotoninergici
C’è stata una crescente accettazione del fatto che i farmaci antipsicotici che si legano sia alla famiglia dei recettori della dopamina D2-like sia al recettore della serotonina (5HT)2A hanno migliorato i risultati clinici.6 Ciò ha comportato una crescente attenzione allo stato dei marcatori serotoninergici nel tessuto postmortem di soggetti con schizofrenia. Ora ci sono diverse segnalazioni di una diminuzione della densità dei recettori corticali 5HT2A nella schizofrenia (per una rassegna, vedi Dean7), un cambiamento che non fa parte di un cambiamento generalizzato dei marcatori serotoninergici nella corteccia frontale dei soggetti con schizofrenia.8 Sempre più prove suggeriscono che la diminuzione dei recettori corticali 5HT2A nella schizofrenia è legata, almeno in parte, alla patologia della malattia piuttosto che a un effetto del trattamento farmacologico durante la vita. Queste prove includono il fatto che i cambiamenti nei recettori 5HT2A nella corteccia di esseri umani e ratti trattati con gli stessi farmaci antipsicotici non si sposano,9 che i livelli di mRNA per i recettori 5HT2A sono diminuiti solo nella corteccia prefrontale di soggetti non trattati con farmaci antipsicotici per sei mesi prima della morte10 e che i recettori 5HT2A corticali non sono alterati in soggetti con disturbo bipolare che ricevono farmaci antipsicotici fino alla morte.11 Tuttavia, la conclusione che tutti i cambiamenti nei recettori 5HT2A nel tessuto postmortem di soggetti con schizofrenia siano legati alla patologia della malattia deve essere temperata dall’osservazione che, nel planum temporale, complessi cambiamenti nella densità dei recettori 5HT2A sembrano essere sorti a causa di effetti sia patologici che di farmaci antipsicotici.12
Si potrebbe prevedere che se il recettore 5HT2A fosse centrale nella patologia della schizofrenia ci sarebbe un’associazione tra una mutazione specifica nel gene per il recettore 5HT2A e la malattia. Utilizzando il DNA di tessuti periferici, una serie di studi ha suggerito che le mutazioni nel gene per il recettore 5HT2A sono associate alla schizofrenia.13 Al contrario, gli studi che utilizzano tessuti ottenuti postmortem non hanno mostrato un’associazione tra mutazioni specifiche nel gene per il recettore 5HT2A con la schizofrenia o la densità del recettore nella corteccia.14,15 Pertanto, i dati del tessuto post mortem non favoriscono la tesi che le mutazioni nel recettore 5HT2A siano associate alla schizofrenia o modulino i livelli del recettore nella corteccia umana. Quindi sono necessari ulteriori sforzi per identificare il meccanismo che ha ridotto la densità dei recettori 5HT2A corticali nella schizofrenia.
Studi sui sistemi colinergici
Una crescente comprensione che le aberrazioni nelle funzioni del SNC che sono modulate dal sistema colinergico potrebbero causare alcuni dei sintomi della schizofrenia ha portato al suggerimento che i cambiamenti in questo sistema devono essere coinvolti la patologia della malattia.16 In particolare, studi recenti si sono concentrati sui recettori attraverso i quali l’acetilcolina può esercitare i suoi effetti nel SNC, che si dividono in due grandi famiglie, i recettori nicotinici e i recettori muscarinici.17 I recettori possono essere delineati dalla loro capacità di legare rispettivamente la nicotina e la muscarina e hanno diversi modi di azione; i recettori nicotinici sono canali ionici gated e i recettori muscarinici sono legati alla proteina G.
Le questioni che riguardano lo studio dei recettori nicotinici nel tessuto post mortem sono che l’inalazione di nicotina aumenta i livelli dei recettori nicotinici18 e c’è un livello aumentato di autosomministrazione di nicotina nella schizofrenia.19 Tuttavia, sono stati riportati livelli diminuiti di recettori nicotinici nell’ippocampo, nella corteccia e nel caudato di soggetti con schizofrenia,18 che sembrerebbe quindi essere un effetto indipendente dall’autosomministrazione di nicotina. In un altro studio sul caudato è stata riportata una diminuzione dei recettori nicotinici nella schizofrenia, nonostante l’aumento dei livelli dei recettori presenti nel tessuto di soggetti di controllo che avevano una storia di fumo.20 Uno studio ha riportato livelli di recettori nicotinici nello striato di un gruppo di soggetti schizofrenici anziani che avevano ricevuto un trattamento a lungo termine con farmaci antipsicotici, superiori ai livelli nel tessuto del gruppo di controllo nel suo complesso e dei membri di quel gruppo che avevano una storia di fumo.21 I dati di questo studio potrebbero indicare che il trattamento a lungo termine con farmaci antipsicotici regola i livelli dei recettori della nicotina, o che ci potrebbe essere un effetto dell’aumento del fumo nei soggetti con schizofrenia. L’assenza di un aumento dei recettori nicotinici nel tessuto dei ratti trattati per sei settimane con l’aloperidolo, farmaco antipsicotico, sarebbe contrario a tali trattamenti che aumentano gli stessi recettori nel tessuto umano.18 In sintesi, mentre il peso dei dati attuali supporta la tesi che vi sia una diminuzione dei recettori nicotinici nel SNC dei soggetti con schizofrenia, il significato patologico della scoperta deve essere chiarito. Tuttavia, questa scoperta aggiungerebbe credito al suggerimento che i soggetti con schizofrenia possono auto-medicarsi con la nicotina per alleviare i sintomi causati da anomalie nei percorsi nicotinici correlati associati alla malattia.
Uno dei maggiori impedimenti allo studio dei recettori muscarinici nel SNC umano è stata la mancanza di radioligandi specifici del recettore. Tuttavia, con l’uso di radioligandi selettivi e agenti dislocanti è ora possibile studiare la densità delle combinazioni di recettori muscarinici nel tessuto del SNC post mortem. Utilizzando questo approccio, è stata riportata una diminuzione dei recettori muscarinici1/4 (M1/4) nel putamen caudato22 e nell’ippocampo23 di soggetti con schizofrenia. Il cambiamento nei recettori M1/4 nel caudato non era accompagnato da un cambiamento nell’mRNA che codifica il recettore M1 nel tessuto degli stessi donatori.24 Questo potrebbe indicare che la diminuzione del legame del radioligando era dovuta a un cambiamento nella densità del solo recettore M4 o che la diminuzione della proteina del recettore non era accompagnata da un cambiamento nei livelli di mRNA per quel recettore.
Utilizzando un approccio simile, è stata riportata anche una diminuzione dei recettori M2/4 nel caudato-putamen nella schizofrenia.25 Significativamente, l’mRNA per il recettore M2 era assente, o presente a livelli molto bassi, nel caudato-putamen degli individui utilizzati nello studio sul radioligando M2/4.24 Una conclusione che può essere tratta da questi dati è che non ci sono recettori M2 nel caudato-putamen umano e quindi la diminuzione del legame del radioligando era dovuta esclusivamente a una diminuzione dei recettori M4. Questa proposta sarebbe in linea con un possibile risultato dallo studio del legame dei recettori M1/4 nel caudato-putamen. In alternativa, i recettori M2 potrebbero essere presenti sui neuroni innervanti (da cui l’assenza di mRNA come i corpi cellulari contenenti l’mRNA non sarebbe presente nel caudato-putamen). Se questo si dimostra essere il caso, allora questo sarebbe una prova a sostegno della tesi che i recettori M2 agiscono come autorecettori nel caudato-putamen e che i recettori M2 o M4 potrebbe essere diminuito nel caudato-putamen da soggetti con schizofrenia.
Studi sui sistemi glutamatergici
La capacità della fenciclidina, un bloccante dei canali ionici dei recettori del glutammato, di indurre o esacerbare una psicosi di tipo schizofrenico, è stata centrale nelle ipotesi che la funzione glutamatergica alterata sia coinvolta nella patologia della schizofrenia.26 Questo ha portato a un’ampia indagine sui marcatori glutammatergici nel tessuto del SNC post mortem di soggetti con schizofrenia. Esistono due grandi famiglie di recettori del glutammato. Una famiglia è un gruppo di recettori ionotropi del glutammato composto dal N-metil-d-aspartato (NMDA), l’α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA) e i recettori kainati. Tutti questi recettori sono costituiti da una combinazione di subunità specifiche,27 che si assemblano nella membrana per formare canali di conduttanza cationica. L’altra famiglia di recettori è conosciuta come recettori metabotropi e sono recettori accoppiati alla proteina G.28
A causa dell’assenza di radioligandi per i recettori metabotropi del glutammato, gli studi si sono finora concentrati sui livelli di mRNA che codificano per gli otto diversi recettori metabotropi del glutammato (mGluR 1-8).29 Uno studio non ha riportato alcun cambiamento nei livelli di mRNA che codifica uno qualsiasi degli otto recettori metabotropi del glutammato nel talamo di soggetti con schizofrenia.29 Un altro studio non ha riportato alcun cambiamento nei livelli di mRNA che codifica il mGluR 3 e 5 nelle aree 9 e 10 di Brodmann, ma ha mostrato una diminuzione del mRNA per il mGluR 5, ma non del mGluR 3, nell’area 11 di Brodmann di soggetti affetti da schizofrenia.28 Questi primi risultati suggeriscono che ci possono essere differenze regionali discrete nei livelli di recettori metabotropi nel SNC dei soggetti con schizofrenia.
Poiché la fenciclidina blocca il canale ionico del recettore NMDA, è significativo che questo recettore sia stato riportato come diminuito nella regione cornu Ammonis (CA) 3 dell’ippocampo di soggetti con schizofrenia.30 Tuttavia, questo risultato non è stato replicato in uno studio che non è riuscito a mostrare alcun cambiamento importante nei recettori AMPA o kainato nell’ippocampo di soggetti con schizofrenia.31 Il recettore NMDA contiene una serie di domini di legame funzionale ed è stato suggerito che uno di questi domini, il sito di legame della glicina, è diminuito nel talamo di soggetti con schizofrenia senza un cambiamento nella densità generale del recettore NMDA in quella regione.32 A sostegno della tesi che il sito di legame della glicina sul recettore NMDA possa essere alterato nella schizofrenia è stato riportato che il sito è aumentato nel putamen, ma non nel caudato o nel nucleo accumbens, nei soggetti con schizofrenia.33 Poiché la presentazione differenziale di questi siti di legame è una funzione dell’assemblaggio delle subunità, questi dati potrebbero suggerire che nel SNC dei soggetti con schizofrenia sono presenti recettori NMDA contenenti diversi assemblaggi di subunità.
Al momento, non sono disponibili radioligandi specifici per le subunità del recettore del glutammato e quindi devono essere utilizzati approcci di legame non radioligandi per affrontare l’ipotesi della disregolazione delle subunità del recettore del glutammato nella schizofrenia. Nello studio che non ha riportato grandi cambiamenti nella densità dei recettori ionotropi nell’ippocampo di soggetti con schizofrenia,31 i livelli di mRNA per la subunità NR1 del recettore NMDA sono risultati diminuiti nel giro dentato di soggetti con schizofrenia e tendevano a essere più bassi (-25%) nella regione CA3. Al contrario, l’mRNA per la subunità NR2B del recettore NMDA era più alto nella regione CA2 dei soggetti schizofrenici. Studi nel talamo hanno anche riportato livelli più bassi di mRNA per la subunità NR1 del recettore NMDA nei nuclei dorsomediale e mediale centrale.32 Inoltre, l’mRNA per la subunità NR2B era inferiore nel nucleo mediale centrale e l’mRNA per la subunità NR2C era inferiore nei nuclei anteriore, dorsomediale, mediale laterale e mediale centrale. Questo studio ha anche riportato livelli più bassi di mRNA per la subunità gluR1 del recettore AMPA nel nucleo dorsomediale con livelli più bassi di subunità gluR1 e gluR3 rilevati nei nuclei mediali centrali dei soggetti con schizofrenia. Infine, l’mRNA della subunità KA2 del recettore del kainato era diminuito nei nuclei anteriore, dorsomediale, dorsale laterale, mediale centrale e ventrale del talamo di soggetti con schizofrenia.
In contrasto con gli studi nel talamo e nell’ippocampo, è stato riportato che né il legame radioligandistico del recettore AMPA né i livelli di mRNA per le subunità del recettore AMPA sono alterati nella corteccia frontale dei soggetti con schizofrenia.34 Tuttavia, i livelli di mRNA per le subunità NR1, gluR1, gluR7 e KA1 dei recettori del glutammato sono stati riportati come diminuiti nella corteccia di soggetti schizofrenici che non ricevevano farmaci antipsicotici entro sei mesi dalla morte.35 Significativamente, in questo studio i livelli diminuiti di mRNA per le subunità dei recettori del glutammato non sono stati osservati nei soggetti che ricevevano farmaci antipsicotici fino alla morte.
In conclusione, i dati attuali sui recettori ionotropi suggerirebbero che ci sono cambiamenti regionali specifici nell’espressione delle subunità recettoriali nei soggetti con schizofrenia. Tuttavia, una questione confondente è costituita dai dati di uno studio che suggeriscono che i livelli di mRNA che codifica le subunità dei recettori ionotropi del glutammato possono essere influenzati dal trattamento con farmaci antipsicotici.35 Inoltre, i cambiamenti nei livelli di mRNA che codifica le subunità dei recettori ionotropi non è necessariamente associato con i cambiamenti nel legame radioligando a quei recettori. Questo solleva la possibilità che i cambiamenti nei tassi di espressione delle subunità del recettore non influenzano la densità dei recettori completamente assemblati e funzionali e quindi possono essere di minima o nessuna conseguenza fisiologica. Ulteriori studi dovranno essere completati per tentare di affrontare questa ipotesi.
Studi sui sistemi GABAergici
Diverse linee di prova implicano il sistema GABAergico nella patologia della schizofrenia, non ultimi i rapporti che mostrano cambiamenti nel recettore GABAA in varie regioni del SNC di soggetti con schizofrenia.7 Il recettore GABAA appartiene ai recettori dei canali ionici legati al ligando che sono costituiti da più subunità. Lo studio dell’mRNA che codifica le diverse subunità ha ora esteso i risultati originali sul legame del radioligando per mostrare un aumento dei livelli di mRNA che codifica la subunità α-1 del recettore GABAA nelle aree 9 e 10 di Brodmann di soggetti con schizofrenia.36 Questo studio ha anche riportato una diminuzione della concentrazione di GABA e un aumento dei livelli di mRNA che codifica il trasportatore GABA-1. Questi due risultati sollevano la possibilità che un aumento del trasportatore del GABA possa provocare cambiamenti nei livelli di GABA extracellulare e un conseguente cambiamento nell’espressione del recettore GABAA. Contro questo argomento è la constatazione che i livelli assoluti di mRNA per il trasportatore GABA-1 non erano alterati nelle aree 9 e 10 di Brodmann dei soggetti con schizofrenia.37 Tuttavia, questo studio ha trovato una diminuzione del numero di neuroni contenenti il trasportatore GABA-1 negli strati da 1 a 5 del tessuto dei soggetti con schizofrenia. La conseguenza di una perdita di neuroni contenenti il trasportatore GABA-1 deve ancora essere chiarita.
Altri dati a sostegno della tesi che ci sono cambiamenti nell’espressione della subunità del recettore GABAA nella schizofrenia sono la scoperta che c’è una marcata diminuzione dei livelli di mRNA che codifica per la forma breve della subunità γ2 del recettore GABAA nella corteccia prefrontale della schizofrenia.38 Questa diminuzione non è stata accompagnata da un cambiamento nell’mRNA che codifica la forma lunga di quella subunità del recettore. Questi dati sembrano aggiungere peso alla tesi che l’espressione e l’assemblaggio alterati delle subunità del recettore GABAA possano essere importanti nella patologia della schizofrenia.
Studi sui sistemi cannabinoidi
L’argomento secondo cui i soggetti possono automedicarsi con vari composti può essere rilevante per i risultati di uno studio sui recettori della cannabis1 nel tessuto postmortem di soggetti con schizofrenia.39 Questo studio ha riportato che i recettori della cannabis1 erano aumentati nella corteccia frontale dei soggetti con schizofrenia, sia che i soggetti avessero o meno usato cannabis vicino alla morte. Al contrario, i recettori della cannabis1 erano aumentati nel caudato-putamen dei soggetti che avevano usato cannabis vicino alla morte, indipendentemente dal fatto che avessero o meno la schizofrenia. Questi risultati potrebbero essere interpretati come dati preliminari per suggerire che l’uso di cannabis associato alla schizofrenia può rappresentare una forma di automedicazione. Tuttavia, è necessario uno studio molto più esteso del sistema dei cannabinoidi nel SNC dei soggetti con schizofrenia prima di poter dare un peso significativo a tale argomento.