NEUROTRANSMITTER RECEPTOR AND TRANSPORTERS IN SCHIZOPHRENIA
Een belangrijk deel van de studies waarbij postmortaal CNS weefsel wordt gebruikt, is gericht op het begrijpen van de rol van neurotransmitter receptoren en transporters in de pathologie van schizofrenie. Dit komt omdat deze plaatsen door therapeutische middelen gemanipuleerd kunnen worden en in veel gevallen de werkingsplaatsen zijn van geneesmiddelen met bewezen antipsychotische activiteit.1 Bovendien zijn het vooral neurofarmacologische waarnemingen met geneesmiddelen die gericht zijn op neurotransmitterreceptoren en -transporters die ten grondslag hebben gelegen aan de formulering van hypothesen over de pathologie van schizofrenie.2 Deze hypothesen betrekken dopaminerge, serotonerge, cholinerge, glutamaterge, of gamma aminoboterzuur (GABA) ergische systemen bij de pathologie van schizofrenie.
Studies over de dopaminerge systemen
De bevindingen dat antipsychotica dopamine D2 receptor antagonisten zijn en dat dopamine receptor agonisten psychosen kunnen veroorzaken of verergeren, heeft de lang bestaande dopaminehypothese van schizofrenie onderbouwd.2 Deze hypothese stelt dat overactieve dopaminerge banen in het CZS centraal staan in de pathologie van de ziekte. Recent onderzoek naar dopaminerge systemen, waarbij postmortaal weefsel werd gebruikt, heeft zich vooral geconcentreerd op de niveaus van het mRNA voor de verschillende dopaminereceptoren in de cortex van personen met schizofrenie. Zo meldde één studie een toename van mRNA voor de dopamine D2longer receptor in de frontale cortex van personen met schizofrenie.3 Deze bevinding, samen met de melding van een toename van mRNA voor de dopamine D4 receptor in de cortex maar niet in de caudate van personen met schizofrenie,4 zou suggereren dat er mogelijk afwijkingen zijn in de expressie van corticale dopamine receptoren die geassocieerd zijn met de ziekte. Helaas betekent het ontbreken van specifieke radioliganden voor de dopamine D4 en D2longer receptoren dat het niet mogelijk is om vast te stellen of deze veranderingen in expressieniveaus hebben geleid tot veranderingen in receptoreiwit in de cortex van proefpersonen met schizofrenie. Dit is belangrijk omdat er geen verandering lijkt te zijn in de dichtheid van globale dopamine D2-achtige of dopamine D1-achtige receptoren in de frontale cortex van proefpersonen met schizofrenie.5
Studies over de serotonerge systemen
Er is een toenemende acceptatie dat antipsychotica die binden aan zowel de dopamine D2-achtige receptorfamilie als aan de serotonine (5HT)2A receptor, betere klinische resultaten hebben.6 Dit heeft ertoe geleid dat er steeds meer aandacht is besteed aan de status van serotonerge markers in postmortaal weefsel van personen met schizofrenie. Er zijn nu een aantal rapporten over een verminderde dichtheid van corticale 5HT2A receptoren bij schizofrenie (voor een overzicht zie Dean7), een verandering die geen deel uitmaakt van een algemene verandering in serotonerge markers in de frontale cortex van personen met schizofrenie.8 Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de afname van corticale 5HT2A receptoren bij schizofrenie, althans gedeeltelijk, samenhangt met de pathologie van de ziekte en niet zozeer met een effect van medicamenteuze behandeling tijdens het leven. Dit bewijs omvat het feit dat veranderingen in 5HT2A-receptoren in cortex van mensen en ratten die met dezelfde antipsychotica worden behandeld niet trouwen,9 dat niveaus van mRNA voor de 5HT2A-receptoren alleen verlaagd zijn in de prefrontale cortex van proefpersonen die zes maanden voor hun dood niet met antipsychotica zijn behandeld10 en dat corticale 5HT2A-receptoren niet veranderd zijn bij proefpersonen met een bipolaire stoornis die antipsychotica krijgen tot aan hun dood.11 De conclusie dat alle veranderingen in 5HT2A-receptoren in postmortaal weefsel van personen met schizofrenie verband houden met de pathologie van de ziekte, moet echter worden getemperd door de waarneming dat in het planum temporale complexe veranderingen in de dichtheid van 5HT2A-receptoren lijken te zijn ontstaan als gevolg van zowel pathologische als antipsychotische drugseffecten.12
Als de 5HT2A receptor een centrale rol speelt in de pathologie van schizofrenie, zou men verwachten dat er een verband zou bestaan tussen een specifieke mutatie in het gen voor de 5HT2A receptor en de ziekte. Met behulp van DNA uit perifeer weefsel is in een aantal studies gesuggereerd dat mutaties in het gen voor de 5HT2A-receptor geassocieerd zijn met schizofrenie.13 Studies met postmortaal verkregen weefsel hebben daarentegen geen associatie aangetoond tussen specifieke mutaties in het gen voor de 5HT2A-receptor en schizofrenie of de dichtheid van de receptor in de cortex.14,15 Gegevens uit postmortaal weefsel pleiten dus niet voor de stelling dat mutaties in de 5HT2A-receptor geassocieerd zijn met schizofrenie of de niveaus van de receptor in de cortex van de mens moduleren. Daarom zijn verdere inspanningen nodig om het mechanisme te identificeren dat de dichtheid van corticale 5HT2A receptoren bij schizofrenie heeft verminderd.
Studies over de cholinerge systemen
Een groeiend inzicht dat afwijkingen in functies van het CZS die gemoduleerd worden door het cholinerge systeem sommige van de symptomen van schizofrenie zouden kunnen veroorzaken, heeft geleid tot de suggestie dat veranderingen in dit systeem betrokken moeten zijn bij de pathologie van de ziekte.16 Recente studies hebben zich in het bijzonder gericht op de receptoren via welke acetylcholine zijn effecten in het CZS kan uitoefenen, die in twee grote families zijn onderverdeeld, de nicotinereceptoren en de muscarinereceptoren.17 De receptoren kunnen worden onderscheiden naar hun vermogen om respectievelijk nicotine en muscarine te binden en hebben verschillende werkingsmechanismen; de nicotinereceptoren zijn gated ionkanalen en de muscarinereceptoren zijn G-eiwitgekoppeld.
Belangrijke zaken bij de bestudering van nicotinereceptoren in postmortaal weefsel zijn dat inhalatie van nicotine de niveaus van de nicotinereceptoren verhoogt18 en dat er bij schizofrenie sprake is van een verhoogd niveau van nicotine bij zelftoediening.19 Er zijn echter verlaagde niveaus van nicotine receptoren gerapporteerd in de hippocampus, cortex en caudatus van personen met schizofrenie,18 wat dus een effect lijkt te zijn dat onafhankelijk is van nicotine zelftoediening. In een andere studie van de caudat werd een afname van nicotinereceptoren bij schizofrenie gerapporteerd, ondanks verhoogde niveaus van de receptoren in weefsel van controlepersonen met een rookgeschiedenis.20 Eén studie heeft niveaus van nicotinereceptoren in het striatum gerapporteerd van een groep oudere schizofrenen die langdurig met antipsychotica waren behandeld, die hoger waren dan de niveaus in weefsel van de controlegroep als geheel, en van leden van die groep met een rookgeschiedenis.21 De gegevens van deze studie zouden erop kunnen wijzen dat ofwel langdurige behandeling met antipsychotica de niveaus van nicotinereceptoren verhoogt, ofwel dat er een effect zou kunnen zijn van meer roken bij personen met schizofrenie. De afwezigheid van een toename van nicotinereceptoren in weefsel van ratten die zes weken lang met het antipsychotische middel haloperidol werden behandeld, zou tegenspreken dat dergelijke behandelingen dezelfde receptoren in menselijk weefsel doen toenemen.18 Samenvattend kan worden gesteld dat, hoewel het gewicht van de huidige gegevens het argument ondersteunt dat er een afname is van nicotinereceptoren in het CZS van personen met schizofrenie, de pathologische betekenis van deze bevinding nog moet worden opgehelderd. Deze bevinding zou echter de suggestie versterken dat personen met schizofrenie zelfmedicatie met nicotine gebruiken om de symptomen te verlichten die worden veroorzaakt door afwijkingen in nicotine-gerelateerde pathways die met de ziekte worden geassocieerd.
Een van de grootste belemmeringen bij het bestuderen van de muscarine-receptoren in het menselijk CZS is het gebrek aan receptorspecifieke radioliganden geweest. Met het gebruik van selectieve radioliganden en verdringers is het nu echter mogelijk om de dichtheid van combinaties van muscarine-receptoren in postmortaal weefsel van het CZS te bestuderen. Met behulp van deze benadering is een afname van muscarine1/4 (M1/4) receptoren gerapporteerd in het caudatus putamen22 en de hippocampus23 van personen met schizofrenie. De verandering in M1/4 receptoren in de caudatus ging niet gepaard met een verandering in mRNA dat codeert voor de M1 receptor in weefsel van dezelfde donoren.24 Dit zou erop kunnen wijzen dat ofwel de afname in radioligandbinding te wijten was aan een verandering in de dichtheid van alleen de M4-receptor, ofwel dat de afname in receptoreiwit niet gepaard ging met een verandering in de mRNA-niveaus voor die receptor.
Op soortgelijke wijze is ook een afname van M2/4-receptoren in de caudate-putamen bij schizofrenie gerapporteerd.25 Veelbetekenend is dat mRNA voor de M2-receptor afwezig was, of in zeer lage mate aanwezig, in de caudateputamen van de personen die werden gebruikt in de M2/4 radioligandstudie.24 Een conclusie die uit deze gegevens kan worden getrokken, is dat er geen M2-receptoren zijn in de menselijke caudateputamen en dat de afname van de radioligandbinding derhalve uitsluitend te wijten was aan een afname van de M4-receptoren. Dit voorstel zou in overeenstemming zijn met een mogelijke uitkomst van de studie van M1/4 receptor binding in het caudatus-peutamen. Een andere mogelijkheid is dat M2-receptoren aanwezig zijn op innerverende neuronen (vandaar de afwezigheid van mRNA, aangezien de cellichamen die het mRNA bevatten, niet aanwezig zouden zijn in het caudatus-putamen). Als dit het geval blijkt te zijn, dan zou dit bewijs zijn voor de stelling dat M2-receptoren als autoreceptoren fungeren in het caudatus-putamen en dat ofwel M2- ofwel M4-receptoren verlaagd zouden kunnen zijn in het caudatus-putamen van personen met schizofrenie.
Studies over de glutamatergische systemen
Het vermogen van fencyclidine, een glutamaatreceptor ionkanaalblokker, om een schizofrenie-achtige psychose te induceren of te verergeren, heeft centraal gestaan in de hypothesen dat een veranderde glutamatergische functie betrokken is bij de pathologie van schizofrenie.26 Dit heeft geleid tot een uitgebreid onderzoek van glutamaterge markers in postmortaal CZS weefsel van personen met schizofrenie. Er zijn twee grote families van glutamaatreceptoren. De ene familie is een groep van ionotrope glutamaatreceptoren die bestaat uit de N-methyl-d-aspartaatreceptoren (NMDA), de α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuurreceptoren (AMPA) en de kainaatreceptoren. Al deze receptoren bestaan uit een combinatie van specifieke subeenheden,27 die in het membraan samenkomen om kationgeleidingskanalen te vormen. De andere familie van receptoren staan bekend als de metabotropische receptoren en zijn G-eiwit gekoppelde receptoren.28
Wegens het ontbreken van radioliganden voor de metabotropische glutamaatreceptoren hebben studies zich tot dusver gericht op de niveaus van het mRNA dat codeert voor de acht verschillende metabotropische glutamaatreceptoren (mGluR 1-8).29 Eén studie heeft geen verandering gerapporteerd in de niveaus van het mRNA dat codeert voor één van de acht metabotropische glutamaatreceptoren in de thalamus van personen met schizofrenie.29 Een andere studie heeft geen verandering gerapporteerd in de niveaus van het mRNA dat codeert voor één van de acht metabotropische glutamaatreceptoren in de thalamus van personen met schizofrenie.29 Een ander onderzoek meldde geen verandering in de niveaus van mRNA coderend voor de mGluR 3 en 5 in Brodmanns gebieden 9 en 10, maar toonde wel een afname in mRNA voor de mGluR 5, maar niet voor de mGluR 3, in Brodmanns gebied 11 van proefpersonen met schizofrenie.28 Deze vroege bevindingen suggereren dat er regionaal discrete verschillen kunnen zijn in de niveaus van metabotropische receptoren in het CZS van personen met schizofrenie.
Aangezien fencyclidine het ionkanaal van de NMDA-receptor blokkeert, is het veelzeggend dat deze receptor verlaagd is in de cornu Ammonis (CA) 3 regio van de hippocampus van personen met schizofrenie.30 Deze bevinding werd echter niet herhaald in een studie die ook geen grote veranderingen in AMPA of kainaat receptoren in de hippocampus van schizofreniepatiënten aantoonde.31 De NMDA receptor bevat een aantal functionele bindingsdomeinen en er is gesuggereerd dat één van deze domeinen, de glycine bindingsplaats, verlaagd is in de thalamus van schizofreniepatiënten zonder een verandering in de totale dichtheid van de NMDA receptor in dat gebied.32 Het argument dat de glycine bindingsplaats op de NMDA receptor veranderd kan zijn bij schizofrenie wordt versterkt door het rapport dat de bindingsplaats verhoogd is in het putamen, maar niet in de caudate of nucleus accumbens, van personen met schizofrenie.33 Aangezien de differentiële presentatie van deze bindingsplaatsen een functie is van de assemblage van de subeenheid, zouden deze gegevens kunnen suggereren dat NMDA-receptoren met verschillende subeenheidassemblages aanwezig zijn in het CZS van personen met schizofrenie.
Op dit moment zijn er geen glutamaatreceptorsubunit-specifieke radioliganden beschikbaar en dus moeten niet-radioligandbindingsbenaderingen worden gebruikt om de hypothese van glutamaatreceptorsubunit-dysregulatie bij schizofrenie aan te pakken. In de studie die geen grote veranderingen rapporteerde in de dichtheid van ionotrope receptoren in de hippocampus van personen met schizofrenie,31 bleek het mRNA-niveau voor de NR1-subeenheid van de NMDA-receptor verlaagd te zijn in de dentate gyrus van personen met schizofrenie en lager (-25%) in de CA3-regio. Daarentegen was het mRNA voor de NR2B-subeenheid van de NMDA-receptor hoger in de CA2-regio van de schizofrene personen. Studies in de thalamus hebben ook lagere niveaus van mRNA voor de NR1-subeenheid van de NMDA-receptor in de dorsomediale en centrale mediale kernen gerapporteerd.32 Bovendien was mRNA voor de NR2B-subeenheid lager in de centrale mediale kern en was mRNA voor de NR2C-subeenheid lager in de anterieure, dorsomediale, laterale mediale, en centrale mediale kernen. Deze studie meldde ook lagere niveaus van mRNA voor de gluR1-subeenheid van de AMPA-receptor in de dorsomediale kern, terwijl lagere niveaus van gluR1- en gluR3-subeenheden werden aangetroffen in de centrale mediale kernen van personen met schizofrenie. Tenslotte was het mRNA van de KA2-subeenheid van de kainaatreceptor verlaagd in de voorste, dorsomediale, laterale dorsale, centrale mediale en ventrale kernen van de thalamus van schizofreniepatiënten.
In tegenstelling tot studies in de thalamus en hippocampus, is gerapporteerd dat noch AMPA receptor radioligand binding, noch niveaus van mRNA voor AMPA receptor subeenheden zijn veranderd in de frontale cortex van personen met schizofrenie.34 Echter, niveaus van mRNA voor de NR1, gluR1, gluR7, en KA1 subeenheden van glutamaatreceptoren zijn gerapporteerd als zijnde verminderd in de cortex van schizofrene personen die geen antipsychotica kregen binnen zes maanden na overlijden.35 Veelzeggend is dat in deze studie geen verminderde niveaus van mRNA voor subeenheden van de glutamaatreceptoren werden waargenomen bij personen die tot aan hun dood antipsychotica kregen.
In conclusie, de huidige gegevens over ionotrope receptoren suggereren dat er regionaal specifieke veranderingen zijn in de expressie van receptorsublikeenheden bij personen met schizofrenie. Een verstorende factor zijn echter gegevens uit één studie die suggereren dat niveaus van mRNA coderend voor subeenheden van de ionotrope glutamaatreceptoren kunnen worden beïnvloed door behandeling met antipsychotica.35 Bovendien gaan veranderingen in het niveau van het mRNA dat codeert voor de subeenheden van de ionotrope receptoren niet noodzakelijk gepaard met veranderingen in de binding van radioliganden aan die receptoren. Dit doet de mogelijkheid rijzen dat de veranderingen in de expressiesnelheid van receptorsubeenheden geen invloed hebben op de dichtheid van volledig geassembleerde, functionele receptoren en daarom van minimale of geen fysiologische gevolgen kunnen zijn. Verdere studies zullen moeten worden voltooid om te proberen deze hypothese te beantwoorden.
Studies over het GABA-erge systeem
Verschillende lijnen van bewijsmateriaal impliceren het GABA-erge systeem in de pathologie van schizofrenie, waarvan niet de minste rapporten zijn die veranderingen aantonen in de GABAA-receptor in verschillende regio’s van het CZS van personen met schizofrenie.7 De GABAA-receptor behoort tot de ligand gated ionkanaalreceptoren die zijn opgebouwd uit meerdere subeenheden. De studie van het mRNA dat codeert voor de verschillende subeenheden heeft nu de oorspronkelijke bevindingen over radioligandbinding uitgebreid om een toename aan te tonen van het mRNA dat codeert voor de α-1 subeenheid van de GABAA receptor in de gebieden 9 en 10 van Brodmann van proefpersonen met schizofrenie.36 Deze studie meldde ook een afname in de concentratie van GABA en een toename van het mRNA dat codeert voor de GABA transporter-1. Deze twee bevindingen wekken de mogelijkheid op dat een toename van de GABA transporter zou kunnen resulteren in veranderingen in de niveaus van extracellulair GABA en een daaropvolgende verandering in de expressie van GABAA receptoren. Tegen dit argument pleit de bevinding dat de absolute niveaus van mRNA voor de GABA transporter-1 niet veranderd waren in Brodmann’s gebieden 9 en 10 van proefpersonen met schizofrenie.37 Deze studie vond echter wel een afname van het aantal neuronen dat de GABA transporter-1 bevatte in de lagen 1 tot en met 5 in het weefsel van de proefpersonen met schizofrenie. Het gevolg van een verlies van GABA transporter-1 bevattende neuronen moet nog worden opgehelderd.
Verder gegevens ter ondersteuning van het argument dat er veranderingen zijn in de expressie van de GABAA-receptorsubeenheid bij schizofrenie zijn de bevinding dat er een duidelijke afname is van de niveaus van mRNA coderend voor de korte vorm van de γ2-subeenheid van de GABAA-receptor in de prefrontale cortex van schizofrenie.38 Deze afname ging niet gepaard met een verandering in mRNA coderend voor de lange vorm van die receptorsubeenheid. Deze gegevens lijken het argument kracht bij te zetten dat veranderde expressie en assemblage van GABAA-receptorsubeenheid belangrijk kan zijn in de pathologie van schizofrenie.
Studies over cannabinoïdesystemen
Het argument dat proefpersonen zelfmedicatie kunnen gebruiken met verschillende verbindingen kan relevant zijn voor bevindingen uit een onderzoek naar cannabis1-receptoren in postmortaal weefsel van proefpersonen met schizofrenie.39 Dit onderzoek rapporteerde dat cannabis1-receptoren verhoogd waren in de frontale cortex van proefpersonen met schizofrenie, ongeacht of de proefpersonen vlak voor hun dood cannabis hadden gebruikt of niet. Daarentegen waren cannabis1 receptoren verhoogd in het caudate-putamen van proefpersonen die dicht bij de dood cannabis hadden gebruikt, of ze nu schizofrenie hadden of niet. Deze bevindingen kunnen worden geïnterpreteerd als voorlopige gegevens die suggereren dat cannabisgebruik in verband met schizofrenie een vorm van zelfmedicatie kan zijn. Er is echter een veel uitgebreider onderzoek nodig van het cannabinoïde systeem in het CZS van personen met schizofrenie, voordat er een significant gewicht aan een dergelijk argument kan worden toegekend.