NEUROTRANSMITTER RECEPTOR AND TRANSPORTERS IN SCHIZOPHRENIA
Ważna część badań wykorzystujących pośmiertną tkankę OUN została ukierunkowana na zrozumienie roli receptorów i transporterów neuroprzekaźników w patologii schizofrenii. Wynika to z faktu, że miejsca te są podatne na manipulacje przez środki terapeutyczne i w wielu przypadkach są miejscami działania leków o udowodnionej aktywności przeciwpsychotycznej.1 Co więcej, to głównie obserwacje neurofarmakologiczne z użyciem leków ukierunkowanych na receptory i transportery neuroprzekaźników stały się podstawą do sformułowania hipotez dotyczących patologii schizofrenii.2 Hipotezy te wiązały się z układem dopaminergicznym, serotoninergicznym, cholinergicznym, glutamatergicznym lub kwasem gamma aminomasłowym (GABA) w patologii schizofrenii.
Badania nad układami dopaminergicznymi
Ostatnie ustalenia, że leki przeciwpsychotyczne są antagonistami receptorów dopaminowych D2 i że agoniści receptorów dopaminowych mogą powodować lub nasilać psychozy, stanowiły podstawę długo utrzymującej się hipotezy dopaminergicznej schizofrenii.2 Hipoteza ta zakłada, że nadmiernie aktywne szlaki dopaminergiczne w OUN są centralnym elementem patologii choroby. Ostatnie prace nad układami dopaminergicznymi, z wykorzystaniem tkanki pośmiertnej, koncentrowały się głównie na poziomach mRNA dla różnych receptorów dopaminergicznych w korze u osób ze schizofrenią. W jednym z badań odnotowano wzrost mRNA dla receptora dopaminowego D2 w korze czołowej u osób chorych na schizofrenię.3 To odkrycie, wraz z doniesieniem o wzroście mRNA dla receptora dopaminowego D4 w korze, ale nie w ogoniastej u osób chorych na schizofrenię,4 sugerowałoby, że mogą istnieć zaburzenia ekspresji korowych receptorów dopaminowych związane z chorobą. Niestety, brak specyficznych radioznaczników dla receptorów dopaminowych D4 i D2 dłuższych oznacza, że nie jest możliwe ustalenie, czy te zmiany w poziomach ekspresji spowodowały zmiany w białku receptorów w korze od osób ze schizofrenią. Jest to ważne, ponieważ wydaje się, że nie ma zmian w gęstości globalnych receptorów dopaminowych D2-podobnych lub dopaminowych D1-podobnych w korze czołowej u osób ze schizofrenią.5
Badania nad układami serotoninergicznymi
Wzrasta akceptacja faktu, że leki przeciwpsychotyczne, które wiążą się zarówno z rodziną receptorów dopaminowych D2-podobnych, jak i z receptorem serotoninowym (5HT)2A, poprawiają wyniki kliniczne.6 Oznaczało to, że coraz większą uwagę zwracano na status markerów serotoninergicznych w tkance pośmiertnej od osób ze schizofrenią. Obecnie istnieje szereg doniesień o zmniejszonej gęstości korowych receptorów 5HT2A w schizofrenii (przegląd patrz Dean7), zmiana, która nie jest częścią uogólnionej zmiany w markerach serotoninergicznych w korze czołowej osób ze schizofrenią.8 Coraz więcej dowodów wskazuje, że zmniejszenie korowych receptorów 5HT2A w schizofrenii jest związane, przynajmniej częściowo, z patologią choroby, a nie efektem leczenia farmakologicznego w ciągu życia. Dowody te obejmują fakt, że zmiany w receptorach 5HT2A w korze mózgowej ludzi i szczurów leczonych tymi samymi lekami przeciwpsychotycznymi nie ulegają mariażowi,9 że stężenie mRNA dla receptorów 5HT2A jest zmniejszone tylko w korze przedczołowej u osób nieleczonych lekami przeciwpsychotycznymi przez 6 miesięcy przed śmiercią10 oraz że korowe receptory 5HT2A nie są zmienione u osób z zaburzeniem dwubiegunowym otrzymujących leki przeciwpsychotyczne aż do śmierci11. Jednak wniosek, że wszystkie zmiany w receptorach 5HT2A w tkance pośmiertnej od osób ze schizofrenią są związane z patologią choroby, musi być złagodzony przez obserwację, że w planum temporale złożone zmiany w gęstości receptorów 5HT2A wydają się powstawać zarówno z powodu patologii, jak i działania leków przeciwpsychotycznych.12
Byłoby przewidywane, że jeśli receptor 5HT2A był centralny do patologii schizofrenii byłoby stowarzyszenie między specyficzną mutację w genie dla receptora 5HT2A i choroby. Wykorzystując DNA z tkanki obwodowej, wiele badań sugerowało, że mutacje w genie dla receptora 5HT2A są związane ze schizofrenią.13 Natomiast badania z wykorzystaniem tkanki uzyskanej pośmiertnie nie wykazały związku między specyficznymi mutacjami w genie dla receptora 5HT2A albo ze schizofrenią, albo z gęstością receptora w korze mózgowej.14,15 Dlatego dane z tkanki pośmiertnej nie sprzyjają argumentowi, że mutacje w receptorze 5HT2A są albo związane ze schizofrenią, albo modulują poziomy receptora w ludzkiej korze mózgowej. Stąd wymagane są dalsze wysiłki w celu identyfikacji mechanizmu, który zmniejszył gęstość korowych receptorów 5HT2A w schizofrenii.
Badania nad układami cholinergicznymi
Rosnące zrozumienie, że aberracje w funkcjach OUN, które są modulowane przez układ cholinergiczny, mogą powodować niektóre z objawów schizofrenii, doprowadziło do sugestii, że zmiany w tym układzie muszą być zaangażowane w patologię choroby.16 W szczególności ostatnie badania skupiły się na receptorach, poprzez które acetylocholina może wywierać swoje działanie w OUN, które są podzielone na dwie szerokie rodziny, receptory nikotynowe i receptory muskarynowe.17 Receptory te można rozróżnić na podstawie ich zdolności do wiązania odpowiednio nikotyny i muskaryny i mają one różne sposoby działania; receptory nikotynowe są bramkowanymi kanałami jonowymi, a receptory muskarynowe są związane z białkiem G.
Konfliktem wpływającym na badanie receptorów nikotynowych w tkance pośmiertnej jest to, że inhalacja nikotyny zwiększa poziom receptorów nikotynowych18 i w schizofrenii występuje zwiększony poziom samo podawania nikotyny.19. Jednak w hipokampie, korze mózgowej i ogoniastej osób chorych na schizofrenię stwierdzono obniżony poziom receptorów nikotynowych18 , co wydaje się być efektem niezależnym od samopodawania nikotyny. W innym badaniu dotyczącym kości ogonowej odnotowano zmniejszenie liczby receptorów nikotynowych w schizofrenii, mimo zwiększonego poziomu tych receptorów w tkance osób z grupy kontrolnej, które w przeszłości paliły papierosy.20 W jednym z badań odnotowano, że poziom receptorów nikotynowych w prążkowiu w grupie starszych osób ze schizofrenią, które były długotrwale leczone lekami przeciwpsychotycznymi, przewyższał poziom w tkance całej grupy kontrolnej i członków tej grupy, którzy w przeszłości palili papierosy.21 Dane z tego badania mogą wskazywać, że albo długotrwałe leczenie lekami przeciwpsychotycznymi podwyższa poziom receptorów nikotynowych, albo że może to być efekt zwiększonego palenia tytoniu u osób ze schizofrenią. Brak wzrostu receptorów nikotynowych w tkance szczurów leczonych przez 6 tygodni lekiem przeciwpsychotycznym haloperidolem przemawiałby przeciwko temu, aby takie leczenie powodowało wzrost tych samych receptorów w tkance ludzkiej.18 Podsumowując, chociaż waga aktualnych danych przemawia za tym, że w OUN osób ze schizofrenią dochodzi do spadku liczby receptorów nikotynowych, patologiczne znaczenie tego odkrycia wymaga wyjaśnienia. Jednak to odkrycie uwiarygodniłoby sugestię, że osoby chore na schizofrenię mogą stosować samoleczenie nikotyną w celu złagodzenia objawów spowodowanych nieprawidłowościami w szlakach nikotynowych związanych z chorobą.
Jedną z głównych przeszkód w badaniu receptorów muskarynowych w ludzkim OUN był brak specyficznych dla receptora radioligandów. Jednak dzięki zastosowaniu selektywnych radioligandów i czynników wypierających możliwe jest obecnie badanie gęstości kombinacji receptorów muskarynowych w pośmiertnej tkance OUN. Stosując to podejście, wykazano zmniejszenie liczby receptorów muskarynowych1/4 (M1/4) w putamenie ogoniastym22 i hipokampie23 osób chorych na schizofrenię. Zmianom w receptorach M1/4 w kościach ogoniastych nie towarzyszyły zmiany w mRNA kodującym receptor M1 w tkankach pochodzących od tych samych dawców.24 Mogłoby to wskazywać, że albo spadek wiązania radioligandu wynikał ze zmiany gęstości tylko receptora M4, albo że spadkowi białka receptora nie towarzyszyła zmiana poziomu mRNA dla tego receptora.
Zastosowując podobne podejście, w schizofrenii odnotowano również spadek liczby receptorów M2/4 w rdzeniu ogoniastym.25 Co istotne, mRNA dla receptora M2 było albo nieobecne, albo obecne na bardzo niskim poziomie w rdzeniach kulszowych osób wykorzystanych w badaniu M2/4 radioligandu.24 Jeden wniosek, który można wyciągnąć z tych danych jest taki, że nie ma receptorów M2 w ludzkich rdzeniach kulszowych, a zatem spadek wiązania radioligandu był spowodowany wyłącznie spadkiem liczby receptorów M4. Ten wniosek byłby zgodny z jednym z możliwych wyników badania wiązania receptorów M1/4 w rdzeniu przedłużonym kości ogonowej. Alternatywnie, receptory M2 mogłyby być obecne na neuronach unerwiających (stąd brak mRNA, gdyż ciała komórkowe zawierające mRNA nie byłyby obecne w opuszce czworaczej). Jeśli okaże się, że tak jest, to byłby to dowód na poparcie tezy, że receptory M2 działają jako autoreceptory w rdzeniach kulszowych i że albo receptory M2 lub M4 mogą być zmniejszone w rdzeniach kulszowych od osób ze schizofrenią.
Badania nad układami glutamatergicznymi
Zdolność fencyklidyny, blokera kanału jonowego receptora glutaminianowego, do wywoływania lub nasilania psychoz podobnych do schizofrenii, była centralnym elementem hipotez, że zmieniona funkcja glutamatergiczna jest zaangażowana w patologię schizofrenii.26 Doprowadziło to do szeroko zakrojonych badań markerów glutamatergicznych w tkankach OUN pobranych pośmiertnie od osób chorych na schizofrenię. Istnieją dwie główne rodziny receptorów glutaminianowych. Jedna rodzina to grupa jonotropowych receptorów glutaminianowych, do której należą receptory N-metylo-d-asparaginianu (NMDA), kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) oraz receptory kainianowe. Wszystkie te receptory składają się z kombinacji specyficznych podjednostek,27 które łączą się w błonie, tworząc kanały przewodzenia kationów. Inna rodzina receptorów znana jest jako receptory metabotropowe i są to receptory sprzężone z białkiem G28.
W związku z brakiem radioznaczników dla metabotropowych receptorów glutaminianowych badania koncentrowały się dotychczas na poziomach mRNA kodującego dla ośmiu różnych metabotropowych receptorów glutaminianowych (mGluR 1-8).29 W jednym z badań odnotowano brak zmian w poziomach mRNA kodującego którykolwiek z ośmiu metabotropowych receptorów glutaminianowych we wzgórzu u osób ze schizofrenią.29 W innym badaniu nie odnotowano zmian w poziomie mRNA kodującego mGluR 3 i 5 w obszarach Brodmanna 9 i 10, ale wykazano spadek poziomu mRNA dla mGluR 5, ale nie mGluR 3, w obszarze Brodmanna 11 u osób ze schizofrenią.28 Te wczesne wyniki sugerują, że mogą istnieć regionalnie odrębne różnice w poziomie receptorów metabotropowych w OUN u osób ze schizofrenią.
Jako że fencyklidyna blokuje kanał jonowy receptora NMDA, znaczące jest, że receptor ten został zgłoszony jako zmniejszony w regionie Cornu Ammonis (CA) 3 hipokampa u osób ze schizofrenią.30 Wyniki te nie zostały jednak powtórzone w badaniu, w którym również nie wykazano istotnych zmian w receptorach AMPA lub kainianowych w hipokampie u osób ze schizofrenią.31 Receptor NMDA zawiera szereg funkcjonalnych domen wiążących i sugeruje się, że jedna z tych domen, miejsce wiążące glicynę, jest zmniejszona we wzgórzu u osób ze schizofrenią bez zmiany ogólnej gęstości receptora NMDA w tym regionie.32 Argumentem przemawiającym za tym, że miejsce wiążące glicynę na receptorze NMDA może być zmienione w schizofrenii, jest doniesienie, że miejsce to jest zwiększone w putamen, ale nie w ogrodzie ogoniastym czy jądrze akumbrii, u osób ze schizofrenią.33 Ponieważ zróżnicowana prezentacja tych miejsc wiązania jest funkcją zespołu podjednostek, dane te mogą sugerować, że receptory NMDA zawierające różne zespoły podjednostek są obecne w OUN osób ze schizofrenią.
Obecnie nie są dostępne specyficzne dla podjednostek receptora glutaminianu radiozwiązki, a zatem należy stosować inne niż radiozwiązki metody wiązania, aby zająć się hipotezą dysregulacji podjednostek receptora glutaminianu w schizofrenii. W badaniu, w którym nie stwierdzono istotnych zmian w gęstości receptorów jonotropowych w hipokampie u osób ze schizofrenią,31 poziomy mRNA dla podjednostki NR1 receptora NMDA były obniżone w zakręcie zębatym u osób ze schizofrenią i wykazywały tendencję do obniżenia (-25%) w regionie CA3. Natomiast mRNA dla podjednostki NR2B receptora NMDA było wyższe w regionie CA2 u osób ze schizofrenią. Badania przeprowadzone we wzgórzu wykazały również niższe poziomy mRNA dla podjednostki NR1 receptora NMDA w jądrach grzbietowo-przyśrodkowych i środkowo-przyśrodkowych.32 Ponadto mRNA dla podjednostki NR2B było niższe w jądrze środkowo-przyśrodkowym, a mRNA dla podjednostki NR2C było niższe w jądrach przednich, grzbietowo-przyśrodkowych, boczno-przyśrodkowych i środkowo-przyśrodkowych. W badaniu tym odnotowano również niższe poziomy mRNA dla podjednostki gluR1 receptora AMPA w jądrze grzbietowo-przyśrodkowym, a niższe poziomy podjednostek gluR1 i gluR3 wykryto w jądrach środkowo-przyśrodkowych osób ze schizofrenią. Wreszcie, mRNA podjednostki KA2 receptora kainianowego było obniżone w jądrach przednich, grzbietowo-przyśrodkowych, boczno-grzbietowych, środkowo-przyśrodkowych i brzusznych wzgórza u osób ze schizofrenią.
W przeciwieństwie do badań we wzgórzu i hipokampie, donoszono, że ani wiązanie radioligandu receptora AMPA, ani poziomy mRNA dla podjednostek receptora AMPA nie są zmienione w korze czołowej u osób ze schizofrenią.34 Stwierdzono jednak, że poziomy mRNA dla podjednostek NR1, gluR1, gluR7 i KA1 receptorów glutaminianowych są obniżone w korze czołowej osób ze schizofrenią nieotrzymujących leków przeciwpsychotycznych w ciągu sześciu miesięcy od śmierci.35 Co istotne, w tym badaniu nie zaobserwowano obniżonego poziomu mRNA dla podjednostek receptorów glutaminianowych u osób otrzymujących leki przeciwpsychotyczne aż do śmierci.
Podsumowując, obecne dane dotyczące receptorów jonotropowych sugerowałyby istnienie specyficznych regionalnie zmian w ekspresji podjednostek receptora u osób ze schizofrenią. Jednak jedną z kwestii mylących są dane z jednego badania, które sugerują, że na poziom mRNA kodującego podjednostki jonotropowych receptorów glutaminianowych może wpływać leczenie lekami przeciwpsychotycznymi.35 Co więcej, zmiany w poziomie mRNA kodującego podjednostki receptorów jonotropowych niekoniecznie wiążą się ze zmianami w wiązaniu radioligandu do tych receptorów. Stwarza to możliwość, że zmiany w tempie ekspresji podjednostek receptora nie wpływają na gęstość w pełni zmontowanych, funkcjonalnych receptorów i dlatego mogą mieć minimalne lub żadne konsekwencje fizjologiczne. Dalsze badania będą musiały zostać zakończone, aby spróbować odnieść się do tej hipotezy.
Badania nad układami GABAergicznymi
Kilka linii dowodów implikuje układ GABAergiczny w patologii schizofrenii, z których nie najmniej ważne są raporty wykazujące zmiany w receptorze GABAA w różnych regionach OUN od osób ze schizofrenią.7 Receptor GABAA należy do receptorów kanałów jonowych bramkowanych ligandem, które składają się z wielu podjednostek. Badanie mRNA kodującego różne podjednostki rozszerzyło pierwotne ustalenia dotyczące wiązania radioligandu i wykazało wzrost poziomu mRNA kodującego podjednostkę α-1 receptora GABAA w obszarach Brodmanna 9 i 10 u osób ze schizofrenią.36 W badaniu tym odnotowano również spadek stężenia GABA i wzrost poziomu mRNA kodującego transporter GABA-1. Te dwa wyniki nasuwają przypuszczenie, że wzrost stężenia transportera GABA może powodować zmiany w stężeniu zewnątrzkomórkowego GABA, a następnie zmiany w ekspresji receptorów GABAA. Przeciwko temu argumentowi przemawia fakt, że bezwzględne poziomy mRNA dla transportera GABA-1 nie były zmienione w obszarach Brodmanna 9 i 10 pochodzących od osób ze schizofrenią.37 Jednak w tym badaniu stwierdzono zmniejszenie liczby neuronów zawierających transporter GABA-1 w warstwach od 1 do 5 w tkance pochodzącej od osób ze schizofrenią. Konsekwencje utraty neuronów zawierających transporter GABA-1 nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Kolejne dane potwierdzające tezę, że w schizofrenii dochodzi do zmian w ekspresji podjednostki receptora GABAA, to stwierdzenie wyraźnego zmniejszenia poziomu mRNA kodującego krótką formę podjednostki γ2 receptora GABAA w korze przedczołowej u osób chorych na schizofrenię.38. Spadkowi temu nie towarzyszyła zmiana w mRNA kodującym długą formę tej podjednostki receptora. Dane te wydają się dodawać wagi argumentowi, że zmieniona ekspresja podjednostek receptora GABAA i ich składanie mogą być istotne w patologii schizofrenii.
Badania nad układami kannabinoidowymi
Teza, że osoby badane mogą samodzielnie leczyć się różnymi związkami, może być istotna w odniesieniu do wyników badania receptorów konopi1 w tkance pośmiertnej od osób ze schizofrenią.39 Badanie to wykazało, że receptory konopi1 były zwiększone w korze czołowej osób ze schizofrenią, niezależnie od tego, czy osoby te używały konopi indyjskich przed śmiercią, czy też nie. Natomiast receptory konopi1 były zwiększone w korze ogoniastej u osób, które używały konopi indyjskich przed śmiercią, niezależnie od tego, czy chorowały na schizofrenię, czy nie. Wyniki te można interpretować jako wstępne dane sugerujące, że używanie konopi związane ze schizofrenią może stanowić formę samoleczenia. Jednak zanim będzie można nadać takiemu argumentowi znaczącą wagę, konieczne jest przeprowadzenie znacznie szerszych badań nad układem kannabinoidowym w OUN osób ze schizofrenią.