NEUROTRANSMITTERREZEPTOREN UND -TRANSPORTER BEI SCHIZOPHRENIE
Ein Großteil der Studien an postmortalem ZNS-Gewebe war darauf ausgerichtet, die Rolle der Neurotransmitterrezeptoren und -transporter bei der Pathologie der Schizophrenie zu verstehen. Dies liegt daran, dass diese Stellen durch therapeutische Wirkstoffe beeinflusst werden können und in vielen Fällen die Wirkorte von Medikamenten mit nachgewiesener antipsychotischer Wirkung sind.1 Darüber hinaus haben vor allem neuropharmakologische Beobachtungen mit Medikamenten, die auf Neurotransmitterrezeptoren und -transporter abzielen, die Formulierung von Hypothesen über die Pathologie der Schizophrenie untermauert.2 Diese Hypothesen haben das dopaminerge, serotonerge, cholinerge, glutamaterge oder gamma-Aminobuttersäure (GABA)-erge System in die Pathologie der Schizophrenie einbezogen.
Studien zum dopaminergen System
Die Erkenntnis, dass antipsychotische Medikamente Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten sind und dass Dopaminrezeptor-Agonisten Psychosen verursachen oder verschlimmern können, hat die seit langem bestehende Dopamin-Hypothese der Schizophrenie untermauert.2 Diese Hypothese besagt, dass überaktive dopaminerge Bahnen im ZNS eine zentrale Rolle bei der Pathologie der Krankheit spielen. Jüngste Arbeiten zum dopaminergen System, bei denen postmortales Gewebe verwendet wurde, konzentrierten sich vor allem auf die mRNA-Konzentrationen für die verschiedenen Dopaminrezeptoren im Kortex von Personen mit Schizophrenie. So wurde in einer Studie über einen Anstieg der mRNA für den Dopamin-D2longer-Rezeptor im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie berichtet.3 Dieser Befund und der Bericht über einen Anstieg der mRNA für den Dopamin-D4-Rezeptor im Kortex, aber nicht im Caudat von Personen mit Schizophrenie4, lassen vermuten, dass es Anomalien in der Expression der kortikalen Dopaminrezeptoren im Zusammenhang mit der Krankheit geben könnte. Leider ist es aufgrund des Fehlens spezifischer Radioliganden für die Dopaminrezeptoren D4 und D2longer nicht möglich festzustellen, ob diese Veränderungen in der Expression zu Veränderungen des Rezeptorproteins im Kortex von Personen mit Schizophrenie geführt haben. Dies ist wichtig, da die Dichte der globalen Dopamin-D2-ähnlichen oder Dopamin-D1-ähnlichen Rezeptoren im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie offenbar nicht verändert ist.5
Studien zum serotonergen System
Es hat sich zunehmend die Erkenntnis durchgesetzt, dass antipsychotische Medikamente, die sowohl an die Familie der Dopamin-D2-like-Rezeptoren als auch an den Serotonin (5HT)2A-Rezeptor binden, die klinischen Ergebnisse verbessern.6 Dies hat dazu geführt, dass dem Status serotonerger Marker im postmortalen Gewebe von Personen mit Schizophrenie zunehmende Aufmerksamkeit geschenkt wurde. Inzwischen gibt es eine Reihe von Berichten über eine verringerte Dichte der kortikalen 5HT2A-Rezeptoren bei Schizophrenie (eine Übersicht findet sich bei Dean7), eine Veränderung, die nicht Teil einer allgemeinen Veränderung der serotonergen Marker im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie ist.8 Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Abnahme der kortikalen 5HT2A-Rezeptoren bei Schizophrenie zumindest teilweise mit der Pathologie der Krankheit zusammenhängt und nicht eine Auswirkung der medikamentösen Behandlung während des Lebens ist. Zu diesen Belegen gehört die Tatsache, dass Veränderungen der 5HT2A-Rezeptoren im Kortex von Menschen und Ratten, die mit denselben antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, nicht miteinander verheiratet sind,9 dass die mRNA-Spiegel für die 5HT2A-Rezeptoren nur im präfrontalen Kortex von Probanden verringert sind, die sechs Monate vor ihrem Tod nicht mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden10, und dass die kortikalen 5HT2A-Rezeptoren bei Probanden mit bipolarer Störung, die bis zum Tod antipsychotische Medikamente erhalten, nicht verändert sind.11 Die Schlussfolgerung, dass alle Veränderungen der 5HT2A-Rezeptoren in postmortalem Gewebe von Personen mit Schizophrenie mit der Pathologie der Krankheit zusammenhängen, muss jedoch durch die Beobachtung abgemildert werden, dass im Planum temporale komplexe Veränderungen der Dichte der 5HT2A-Rezeptoren sowohl durch pathologische als auch durch antipsychotische Wirkungen entstanden zu sein scheinen.12
Wenn der 5HT2A-Rezeptor für die Pathologie der Schizophrenie von zentraler Bedeutung ist, müsste es einen Zusammenhang zwischen einer spezifischen Mutation im Gen für den 5HT2A-Rezeptor und der Krankheit geben. Eine Reihe von Studien, bei denen DNA aus peripherem Gewebe verwendet wurde, legen nahe, dass Mutationen im Gen für den 5HT2A-Rezeptor mit Schizophrenie in Verbindung stehen.13 Im Gegensatz dazu haben Studien, bei denen postmortales Gewebe verwendet wurde, keinen Zusammenhang zwischen spezifischen Mutationen im Gen für den 5HT2A-Rezeptor und Schizophrenie oder der Dichte des Rezeptors im Kortex gezeigt.14,15 Daher sprechen die Daten aus postmortalem Gewebe nicht dafür, dass Mutationen im 5HT2A-Rezeptor entweder mit Schizophrenie assoziiert sind oder die Rezeptormenge im menschlichen Kortex modulieren. Daher sind weitere Anstrengungen erforderlich, um den Mechanismus zu identifizieren, der die Dichte der kortikalen 5HT2A-Rezeptoren bei Schizophrenie verringert hat.
Studien zum cholinergen System
Das wachsende Verständnis dafür, dass Aberrationen in ZNS-Funktionen, die durch das cholinerge System moduliert werden, einige der Symptome der Schizophrenie verursachen könnten, hat zu der Vermutung geführt, dass Veränderungen in diesem System an der Pathologie der Krankheit beteiligt sein müssen.16 Jüngste Studien haben sich insbesondere auf die Rezeptoren konzentriert, über die Acetylcholin seine Wirkung im ZNS entfalten kann und die in zwei große Familien unterteilt werden, die Nikotinrezeptoren und die Muscarinrezeptoren.17 Die Rezeptoren können durch ihre Fähigkeit, Nikotin bzw. Muscarin zu binden, abgegrenzt werden und haben unterschiedliche Wirkungsweisen; die nikotinischen Rezeptoren sind gated Ionenkanäle und die muscarinischen Rezeptoren sind mit G-Proteinen verbunden.
Für die Untersuchung der nikotinischen Rezeptoren in postmortalem Gewebe ist von Bedeutung, dass die Inhalation von Nikotin die Spiegel der nikotinischen Rezeptoren erhöht18 und dass bei Schizophrenie eine erhöhte Nikotinselbstverabreichung vorliegt.19 Im Hippocampus, im Kortex und im Caudat von Schizophrenie-Patienten wurden jedoch verringerte Konzentrationen von Nikotinrezeptoren festgestellt,18 was eine vom Nikotin-Selbstgebrauch unabhängige Wirkung zu sein scheint. In einer anderen Studie über das Caudat wurde ein Rückgang der Nikotinrezeptoren bei Schizophrenie festgestellt, obwohl das Gewebe von Kontrollpersonen, die in der Vergangenheit geraucht hatten, erhöhte Konzentrationen dieser Rezeptoren aufwies.20 In einer Studie wurde berichtet, dass die Konzentrationen von Nikotinrezeptoren im Striatum einer Gruppe älterer schizophrener Personen, die eine Langzeitbehandlung mit antipsychotischen Medikamenten erhalten hatten, über den Konzentrationen des Gewebes der Kontrollgruppe insgesamt und der Mitglieder dieser Gruppe, die in der Vergangenheit geraucht hatten, lagen.21 Die Daten dieser Studie könnten darauf hindeuten, dass entweder eine Langzeitbehandlung mit Antipsychotika die Nikotinrezeptoren hochreguliert oder dass es einen Effekt des vermehrten Rauchens bei Schizophreniepatienten geben könnte. Das Fehlen eines Anstiegs der Nikotinrezeptoren im Gewebe von Ratten, die sechs Wochen lang mit dem Antipsychotikum Haloperidol behandelt wurden, würde dagegen sprechen, dass solche Behandlungen die gleichen Rezeptoren im menschlichen Gewebe erhöhen.18 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Gewicht der aktuellen Daten zwar das Argument stützt, dass es einen Rückgang der Nikotinrezeptoren im ZNS von Personen mit Schizophrenie gibt, dass aber die pathologische Bedeutung dieses Befundes noch geklärt werden muss. Dieser Befund würde jedoch die Vermutung untermauern, dass Personen mit Schizophrenie sich selbst mit Nikotin behandeln, um Symptome zu lindern, die durch Anomalien in den mit der Krankheit verbundenen nikotinischen Bahnen verursacht werden.
Eines der Haupthindernisse für die Untersuchung der Muskarinrezeptoren im menschlichen ZNS war der Mangel an rezeptorspezifischen Radioliganden. Durch die Verwendung selektiver Radioliganden und Verdrängungsmittel ist es nun jedoch möglich, die Dichte von Kombinationen von Muskarinrezeptoren im postmortalen ZNS-Gewebe zu untersuchen. Mit diesem Ansatz wurde eine Abnahme der Muscarinrezeptoren 1/4 (M1/4) im Putamen caudatum22 und im Hippocampus23 von Schizophreniepatienten festgestellt. Die Veränderung der M1/4-Rezeptoren im Caudat ging nicht mit einer Veränderung der für den M1-Rezeptor kodierenden mRNA im Gewebe der gleichen Spender einher.24 Dies könnte darauf hinweisen, dass entweder die Abnahme der Radioligandenbindung auf eine Veränderung der Dichte nur des M4-Rezeptors zurückzuführen ist oder dass die Abnahme des Rezeptorproteins nicht von einer Veränderung der mRNA für diesen Rezeptor begleitet wurde.
Unter Verwendung eines ähnlichen Ansatzes wurde auch eine Abnahme der M2/4-Rezeptoren im Caudat-Putamen bei Schizophrenie berichtet.25 Bezeichnenderweise war die mRNA für den M2-Rezeptor im Caudate-Putamen der Personen, die für die M2/4-Radioligandenstudie verwendet wurden, entweder nicht vorhanden oder nur in sehr geringen Mengen vorhanden.24 Eine Schlussfolgerung, die aus diesen Daten gezogen werden kann, ist, dass es im menschlichen Caudate-Putamen keine M2-Rezeptoren gibt und daher die Abnahme der Radioligandenbindung ausschließlich auf eine Abnahme der M4-Rezeptoren zurückzuführen ist. Dieser Vorschlag stünde im Einklang mit einem möglichen Ergebnis der Studie über die Bindung von M1/4-Rezeptoren im Caudate-Putamen. Alternativ könnten M2-Rezeptoren auf innervierenden Neuronen vorhanden sein (daher das Fehlen der mRNA, da die Zellkörper, die die mRNA enthalten, im Caudate-Putamen nicht vorhanden wären). Sollte dies der Fall sein, wäre dies ein Beweis für die These, dass M2-Rezeptoren als Autorezeptoren im Caudatus-Putamen wirken und dass entweder M2- oder M4-Rezeptoren im Caudatus-Putamen von Personen mit Schizophrenie vermindert sein könnten.
Studien zum glutamatergen System
Die Fähigkeit von Phencyclidin, einem Glutamat-Rezeptor-Ionenkanalblocker, eine schizophrenieähnliche Psychose auszulösen oder zu verschlimmern, stand im Mittelpunkt der Hypothesen, dass eine veränderte glutamaterge Funktion an der Pathologie der Schizophrenie beteiligt ist.26 Dies hat zu einer umfassenden Untersuchung von glutamatergen Markern in postmortalem ZNS-Gewebe von Personen mit Schizophrenie geführt. Es gibt zwei große Familien von Glutamatrezeptoren. Die eine Familie ist eine Gruppe ionotroper Glutamatrezeptoren, die sich aus den N-Methyl-d-Aspartat- (NMDA), den α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure- (AMPA) und den Kainatrezeptoren zusammensetzt. Alle diese Rezeptoren bestehen aus einer Kombination spezifischer Untereinheiten27 , die sich in der Membran zu Kationenleitkanälen zusammenschließen. Die andere Familie von Rezeptoren ist als metabotrope Rezeptoren bekannt und sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.28
Da es keine Radioliganden für die metabotropen Glutamatrezeptoren gibt, haben sich die Studien bisher auf die mRNA-Spiegel konzentriert, die für die acht verschiedenen metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR 1-8) kodieren.29 In einer Studie wurde keine Veränderung der mRNA-Spiegel, die für einen der acht metabotropen Glutamatrezeptoren kodieren, im Thalamus von Personen mit Schizophrenie festgestellt.29 In einer anderen Studie wurde keine Veränderung der mRNA-Konzentration für die mGluR 3 und 5 in den Brodmann-Arealen 9 und 10 festgestellt, jedoch eine Abnahme der mRNA für den mGluR 5, nicht aber für den mGluR 3, im Brodmann-Areal 11 von Schizophreniepatienten.28 Diese frühen Befunde deuten darauf hin, dass es möglicherweise regional diskrete Unterschiede in den Konzentrationen metabotroper Rezeptoren im ZNS von Personen mit Schizophrenie gibt.
Da Phencyclidin den Ionenkanal des NMDA-Rezeptors blockiert, ist es von Bedeutung, dass dieser Rezeptor in der Cornu-Ammonis-Region (CA) 3 des Hippocampus von Personen mit Schizophrenie verringert ist.30 Dieser Befund wurde jedoch in einer Studie nicht wiederholt, die ebenfalls keine größeren Veränderungen bei AMPA- oder Kainatrezeptoren im Hippocampus von Personen mit Schizophrenie zeigte.31 Der NMDA-Rezeptor enthält eine Reihe funktioneller Bindungsdomänen, und es wurde vermutet, dass eine dieser Domänen, die Glycin-Bindungsstelle, im Thalamus von Personen mit Schizophrenie verringert ist, ohne dass sich die Gesamtdichte des NMDA-Rezeptors in dieser Region verändert.32 Das Argument, dass die Glycin-Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor bei Schizophrenie verändert sein könnte, wird durch einen Bericht untermauert, wonach die Stelle im Putamen, nicht aber im Caudat oder Nucleus accumbens von Schizophreniepatienten erhöht ist.33 Da die unterschiedliche Präsentation dieser Bindungsstellen von der Zusammensetzung der Untereinheiten abhängt, könnten diese Daten darauf hindeuten, dass NMDA-Rezeptoren mit unterschiedlichen Untereinheiten im ZNS von Schizophrenie-Patienten vorhanden sind.
Zurzeit sind für Glutamatrezeptor-Untereinheiten keine spezifischen Radioliganden verfügbar, so dass für die Hypothese einer Dysregulation der Glutamatrezeptor-Untereinheiten bei Schizophrenie Ansätze ohne Radioligandenbindung verwendet werden müssen. In der Studie, in der keine wesentlichen Veränderungen der Dichte ionotroper Rezeptoren im Hippocampus von Schizophrenie-Patienten festgestellt wurden,31 war die mRNA-Konzentration für die NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors im Gyrus dentatus von Schizophrenie-Patienten verringert und in der CA3-Region tendenziell niedriger (-25 %). Im Gegensatz dazu war die mRNA für die NR2B-Untereinheit des NMDA-Rezeptors in der CA2-Region der schizophrenen Probanden höher. Studien im Thalamus berichteten ebenfalls über niedrigere Werte der mRNA für die NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors in den dorsomedialen und zentralen medialen Kernen.32 Darüber hinaus war die mRNA für die NR2B-Untereinheit im zentralen medialen Kern niedriger und die mRNA für die NR2C-Untereinheit war in den anterioren, dorsomedialen, lateralen medialen und zentralen medialen Kernen niedriger. In dieser Studie wurden auch niedrigere Werte der mRNA für die gluR1-Untereinheit des AMPA-Rezeptors im dorsomedialen Kern und niedrigere Werte der gluR1- und gluR3-Untereinheiten in den zentralen medialen Kernen von Personen mit Schizophrenie festgestellt. Schließlich war die mRNA der KA2-Untereinheit des Kainatrezeptors in den anterioren, dorsomedialen, lateralen dorsalen, zentralen medialen und ventralen Kernen des Thalamus von Personen mit Schizophrenie verringert.
Im Gegensatz zu Studien im Thalamus und Hippocampus wurde berichtet, dass weder die AMPA-Rezeptor-Radioligandenbindung noch die mRNA-Spiegel für AMPA-Rezeptor-Untereinheiten im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie verändert sind.34 Es wurde jedoch berichtet, dass die mRNA-Konzentrationen für die NR1-, gluR1-, gluR7- und KA1-Untereinheiten der Glutamatrezeptoren im Kortex von schizophrenen Patienten, die innerhalb von sechs Monaten vor ihrem Tod keine antipsychotischen Medikamente erhielten, verringert waren.35 Bezeichnenderweise wurden in dieser Studie keine verringerten mRNA-Spiegel für Untereinheiten der Glutamatrezeptoren bei Probanden beobachtet, die bis zum Tod Antipsychotika erhielten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die aktuellen Daten zu ionotropen Rezeptoren darauf hindeuten, dass es bei Schizophreniepatienten regionalspezifische Veränderungen in der Expression von Rezeptoruntereinheiten gibt. Ein Störfaktor sind jedoch Daten aus einer Studie, die darauf hindeuten, dass die Spiegel der mRNA, die für Untereinheiten der ionotropen Glutamatrezeptoren kodiert, durch die Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten beeinflusst werden können.35 Darüber hinaus sind Änderungen der mRNA, die für Untereinheiten der ionotropen Rezeptoren kodiert, nicht unbedingt mit Änderungen der Radioligandenbindung an diese Rezeptoren verbunden. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, dass die Veränderungen in den Expressionsraten der Rezeptoruntereinheiten die Dichte der vollständig assemblierten, funktionsfähigen Rezeptoren nicht beeinflussen und daher möglicherweise von minimaler oder gar keiner physiologischen Bedeutung sind. Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um diese Hypothese zu untersuchen.
Studien über das GABAerge System
Es gibt mehrere Hinweise, die das GABAerge System in die Pathologie der Schizophrenie einbeziehen, nicht zuletzt Berichte, die Veränderungen des GABAA-Rezeptors in verschiedenen Regionen des ZNS von Personen mit Schizophrenie zeigen.7 Der GABAA-Rezeptor gehört zu den ligandengesteuerten Ionenkanalrezeptoren, die sich aus mehreren Untereinheiten zusammensetzen. Die Untersuchung der mRNA, die für die verschiedenen Untereinheiten kodiert, hat nun die ursprünglichen Erkenntnisse über die Radioligandenbindung erweitert und einen Anstieg der mRNA, die für die α-1-Untereinheit des GABAA-Rezeptors kodiert, in den Brodmann-Arealen 9 und 10 von Personen mit Schizophrenie gezeigt.36 In dieser Studie wurde auch eine Abnahme der GABA-Konzentration und ein Anstieg der mRNA, die für den GABA-Transporter-1 kodiert, festgestellt. Diese beiden Befunde lassen die Möglichkeit zu, dass ein Anstieg des GABA-Transporters zu Veränderungen der extrazellulären GABA-Konzentration und einer anschließenden Veränderung der GABAA-Rezeptorexpression führen könnte. Gegen dieses Argument spricht die Feststellung, dass die absoluten Werte der mRNA für den GABA-Transporter-1 in den Brodmann-Arealen 9 und 10 von Personen mit Schizophrenie nicht verändert waren.37 Allerdings wurde in dieser Studie eine Abnahme der Anzahl der Neuronen, die den GABA-Transporter-1 in den Schichten 1 bis 5 enthalten, im Gewebe der Personen mit Schizophrenie festgestellt. Die Folgen des Verlusts von Neuronen, die den GABA-Transporter-1 enthalten, müssen noch geklärt werden.
Weitere Daten, die das Argument stützen, dass es bei Schizophrenie Veränderungen in der Expression der GABAA-Rezeptor-Untereinheit gibt, sind die Feststellung, dass es eine deutliche Abnahme der mRNA-Spiegel gibt, die für die kurze Form der γ2-Untereinheit des GABAA-Rezeptors im präfrontalen Kortex von Schizophrenen kodiert.38 Dieser Rückgang ging nicht mit einer Veränderung der mRNA einher, die für die lange Form dieser Rezeptoruntereinheit kodiert. Diese Daten scheinen das Argument zu untermauern, dass eine veränderte Expression und Assemblierung von GABAA-Rezeptor-Untereinheiten für die Pathologie der Schizophrenie von Bedeutung sein könnte.
Studien über das Cannabinoid-System
Das Argument, dass sich die Betroffenen mit verschiedenen Substanzen selbst medikamentös behandeln, könnte für die Ergebnisse einer Studie über Cannabis1-Rezeptoren in postmortalem Gewebe von Schizophreniepatienten relevant sein.39 In dieser Studie wurde berichtet, dass die Cannabis1-Rezeptoren im frontalen Kortex von Personen mit Schizophrenie erhöht waren, unabhängig davon, ob die Personen kurz vor dem Tod Cannabis konsumiert hatten oder nicht. Im Gegensatz dazu waren die Cannabis1-Rezeptoren im Caudat-Putamen von Personen, die kurz vor ihrem Tod Cannabis konsumiert hatten, erhöht, unabhängig davon, ob sie an Schizophrenie erkrankt waren oder nicht. Diese Ergebnisse könnten als vorläufige Daten dahingehend interpretiert werden, dass der Cannabiskonsum im Zusammenhang mit Schizophrenie eine Form der Selbstmedikation darstellen könnte. Es ist jedoch eine viel umfassendere Studie des Cannabinoidsystems im ZNS von Personen mit Schizophrenie erforderlich, bevor einem solchen Argument signifikantes Gewicht verliehen werden kann.