Shrnutí
Dva antagonisté leukotrienových receptorů, montelukast a zafirlukast, byli schváleni pro použití v Austrálii. Tyto léky poskytují určitý stupeň ochrany před antigenní výzvou a bronchospasmem vyvolaným cvičením. Jsou zvláště účinné pro pacienty s astmatem, kteří jsou citliví na aspirin. Jejich pravidelné užívání sice může vést ke kontrole astmatu, nejsou však účinnější než 400 mikrogramů/den beklometason-dipropionátu. Montelukast a zafirlukast jsou perorální přípravky. Mohou být užitečné pro pacienty, kteří dávají přednost tabletám nebo nesnášejí inhalační beklometazon kvůli lokálním nežádoucím účinkům.
Úvod
Objev pomalu reagující látky (SRS) byl učiněn v roce 1938 v Institutu Waltera a Elizy Hallových v Melbourne. Trvalo 60 let zkoumání, vývoje léků a klinických zkoušek, než byly identifikovány klinicky užitečné antileukotrienové léky. Dvě z těchto léčiv (montelukast a zafirlukast) byla nedávno schválena pro použití v Austrálii.
Typy antileukotrienových léčiv
Byly vyvinuty čtyři třídy léčiv, která zasahují do syntézy nebo aktivity leukotrienů. Dosud nebyly mezi léčivy těchto tříd pozorovány žádné významné klinické rozdíly, proto se pro tyto sloučeniny vžil termín antileukotrienová léčiva.
Inhibitory 5-lipoxygenázy blokují aktivitu 5-lipoxygenázy. Inhibitory proteinu aktivujícího 5-lipoxygenázu (FLAP) vytěsňují kyselinu arachidonovou z jejího vazebného místa na molekule FLAP a zabraňují prezentaci tohoto substrátu 5-lipoxygenáze. Tyto dvě třídy léků blokují syntézu cysteinylových leukotrienů (LTC4, LTD4, LTE4) i LTB4. Třetí třídou léků (do které patří v současnosti dostupné léky v Austrálii) jsou antagonisté cysteinyl leukotrienových receptorů. Čtvrtou třídou jsou antagonisté receptoru LTB4.
Účinnost při akutní výzvě
LTD4 indukovaná bronchokonstrikce
Ve studii u mírných astmatiků byl 12 hodin po perorální dávce zafirlukastu 40 mg patrný desetinásobný posun křivky závislosti dávky na LTD4. To znamená, že k vyvolání bronchospasmu bylo zapotřebí vyšších dávek LTD4, protože zafirlukast blokoval bronchokonstrikční odpověď na LTD4. U pacientů, kteří měli po 12 hodinách vyšší plazmatické koncentrace léčiva, došlo k větším posunům křivek závislosti dávky na odpovědi než u pacientů s nižšími plazmatickými koncentracemi. Podobná odpověď byla pozorována ve studiích s montelukastem.
Cvičební výzva
Cvičební astma vyvolané cvičením je částečně inhibováno antileukotrienovými léčivy. Zafirlukast v dávce 20 mg užívaný perorálně dvě hodiny před cvičením měl různou účinnost, od úplné ochrany u některých jedinců až po malou nebo žádnou ochranu u jiných. Průměrný maximální procentuální pokles FEV1 po cvičení byl 36 % u placeba a 21,6 % u zafirlukastu. Montelukast (10-50 mg) zlepšoval astma, pokud byla zátěžová zkouška provedena na konci intervalu dávkování jednou denně, bezprostředně před další dávkou. Ochranný účinek antileukotrienových léčiv je menší než účinek inhalačních beta-agonistů, které u většiny pacientů astma vyvolané cvičením zruší.
Antigenová výzva
Výzva inhalačními antigeny vyvolává časnou astmatickou reakci, která vrcholí po 15 minutách a zotavuje se během následující přibližně hodiny. Přibližně u 50 % pacientů je tato časná astmatická odpověď po 6-8 hodinách následována pozdní astmatickou odpovědí. Tato pozdní reakce je doprovázena otokem stěny dýchacích cest a infiltrací zánětlivými buňkami spolu se zvýšenou reakcí dýchacích cest na methacholin a histamin (tj. zvýšenou reaktivitou dýchacích cest).
Zafirlukast (40 mg) podaný dvě hodiny před výzvou antigenem oslabuje časnou reakci o 80 % a pozdní reakci o 50 %. Částečně snižuje související zvýšení reaktivity dýchacích cest 6 hodin po výzvě. V jiné studii snížila jednorázová perorální dávka 40 mg zafirlukastu odpověď na inhalační kočičí alergen ve srovnání s placebem.
V těchto studiích byla značná variabilita mezi pacienty. Tato variabilita v účinnosti pravděpodobně není způsobena farmakokinetickými rozdíly. Je možné, že existuje heterogenita v relativním významu leukotrienů v patogenezi astmatu u různých lidí.
Některé studie používaly bronchoskop k dodání alergenové výzvy do segmentu plic. Pacienti užívali zafirlukast 20 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů před výzvou. Bronchiální tekutina pak byla odebrána 5 minut a 48 hodin po antigenní výzvě. Po 5 minutách nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly, co se týče počtu buněk v bronchoalveolární tekutině, mezi zafirlukastem a placebem. Po 48 hodinách se u pacientů, kterým byl podán zafirlukast, snížil počet bazofilů a lymfocytů a koncentrace histaminu. Studie tohoto typu poskytují přímý důkaz, že perorální podávání antileukotrienových léčiv snižuje velikost zánětlivé reakce plic na antigenní výzvu.
Hyperreaktivita dýchacích cest
Hyperreaktivita vyvolaná alergeny může být důležitým mechanismem při pokračujících příznacích a progresi onemocnění. Schopnost léků zabránit tomuto účinku by byla důležitou součástí dlouhodobé farmakoterapie. Bylo zjištěno, že zafirlukast tlumí antigenem indukované zvýšení hyperreaktivity, ale podobné studie s montelukastem nebyly zaznamenány. Perorální léčba pranlukastem (v Austrálii není k dispozici) po dobu 5 dnů rovněž tlumí alergenem indukovanou hyperreaktivitu, což naznačuje, že se jedná o účinek třídy.
Způsoby podání
Většina v současnosti dostupných léků na astma je inhalačních. Tím se léky účinněji dostávají do cílových míst v plicích a snižuje se riziko systémové aktivity. Inhalační způsob podání má však určité problémy, zejména s nedodržováním nebo špatnou technikou inhalace. Montelukast a zafirlukast byly vyvinuty jako perorální formulace, a to především proto, že pacienti na dvou největších světových trzích s astmatem, v USA a Japonsku, dávají přednost tomuto typu léků. Tablety sice odstraňují problém proměnlivé dávky způsobené špatnou inhalační technikou, ale jejich systémová biologická dostupnost může zvyšovat riziko nežádoucích účinků.
Farmakokinetika
Zafirlukast se dobře vstřebává se střední perorální biologickou dostupností 80 %. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo do 2 až 3 hodin a plazmatický poločas je přibližně 10 hodin. Montelukast má průměrnou perorální biologickou dostupnost přibližně 65 %. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy za 2-3 hodiny a plazmatický poločas je 5-6 hodin. Obě léčiva podléhají jaternímu metabolismu na několik produktů, které jsou považovány za neaktivní.
Použití u chronického astmatu
Velké klinické studie studovaly zafirlukast (20 mg dvakrát denně) u pacientů s mírným astmatem vyžadujícím léčbu pouze beta-agonisty. Ve srovnání s placebem se u zafirlukastu zlepšily pacientem hlášené koncové ukazatele, jako je skóre denního astmatu, noční buzení a užívání beta agonistů.
V jiné rozsáhlé klinické studii byl montelukast v dávce 10 mg denně srovnáván s placebem u pacientů, kteří obvykle užívali pro své lehké astma pouze beta agonisty. V této studii došlo ke zvýšení FEV1, kvality života a globálního hodnocení rodičů. V těchto studiích montelukast snížil počet eosinofilů v krvi a ve sputu.
Srovnání s jinými léky
V 13týdenní srovnávací studii mezi zafirlukastem 20 mg dvakrát denně a kromoglykátem sodným (1600 mikrogramů denně) oba léky snížily hodnocení symptomů a zlepšily funkci plic ve srovnání s placebem. Přímé srovnání s inhalačními kortikosteroidy ukazuje, že jak zafirlukast, tak montelukast nejsou účinnější než beklometason-dipropionát 400 mikrogramů denně.
V šestitýdenní dvojitě zaslepené studii byli pacienti s mírným až středně těžkým astmatem randomizováni k užívání beklometason-dipropionátu 200-250 mikrogramů nebo zafirlukastu 20 mg nebo 80 mg. Každý lék byl užíván dvakrát denně. Ani jedna z dávek zafirlukastu nebyla tak účinná jako beklometason-dipropionát. Nejobjevnějším zjištěním této studie byla skutečnost, že existoval významný podíl pacientů, kteří nereagovali na inhalační kortikosteroidy, a podobný podíl pacientů, kteří nereagovali na zafirlukast. Jelikož se jednalo o 3 paralelní léčebné skupiny, nedošlo ke zkřížení, aby bylo možné zjistit, zda pacienti, kteří nereagovali na steroidy, mohou reagovat na antileukotrienové léky. Takové studie budou důležité pro určení, kam se antileukotrienové léky v léčbě astmatu zařadí.
Astma citlivé na aspirin
Malá část pacientů s astmatem (2-5 %) nesnáší aspirin. Může vyvolat bronchospasmus, nazo-okulární a gastrointestinální reakce. Tito pacienti mají abnormálně vysokou produkci leukotrienů, měřenou pomocí LTE4 v moči. Aspirinová výzva dále zvyšuje koncentraci LTE4. Několik studií prokázalo, že antileukotrienové léky snižují bronchokonstrikční reakci u pacientů s astmatem citlivým na aspirin.
Steroidy šetřící účinek
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 79 pacientů s astmatem vyžadujícím inhalační beklometason (1500 mikrogramů denně nebo více) byla inhalační dávka beklometason-dipropionátu snížena na polovinu. Pacienti byli poté randomizováni k užívání pranlukastu (v Austrálii není k dispozici) nebo placeba po dobu 6 týdnů.1 Ve skupině s placebem došlo ke snížení FEV1 a ranních a večerních maximálních průtoků. Naopak u pacientů užívajících pranlukast zůstaly tyto ukazatele nad výchozími hodnotami (hodnotami zaznamenanými před randomizací). Užívání tohoto antagonisty leukotrienových receptorů umožnilo snížení dávky inhalačních kortikosteroidů.
V jiné studii byli pacienti se stabilním astmatem léčení 400-750 mikrogramy beklometason-dipropionátu randomizováni k léčbě zafirlukastem 20 mg dvakrát denně nebo placebem. Jak placebem, tak i léčenou skupinou bylo možné snížit dávku inhalačních kortikosteroidů bez ztráty kontroly astmatu. Mezi skupinami nebyl zjištěn statistický rozdíl, pokud jde o denní příznaky, denní užívání beta2 agonistů nebo ranní vrcholové průtoky na konci studie.
Nežádoucí účinky
Montelukast byl v klinických studiích obecně dobře snášen. Mezi nežádoucí účinky, které byly v těchto klinických studiích hlášeny častěji než placebo, patří bolest břicha a bolest hlavy. Zafirlukast může způsobovat lékové interakce, protože inhibuje cytochrom P450, např. může být nutné snížit dávky warfarinu. Erytromycin i teofylin snižují plazmatické koncentrace zafirlukastu přibližně o 30-40 %.
U 8 pacientů léčených zafirlukastem se vyskytla vzácná porucha zvaná Churg Straussův syndrom.2 Je charakterizována eozinofilií krve a eozinofilní infiltrací různých orgánů, včetně kůže a plic. Přesný mechanismus tohoto jevu není jasný, ale předpokládá se, že pacienti měli primární eozinofilní poruchu, která byla demaskována ukončením (nebo v jednom případě snížením) podávání kortikosteroidů, když pacienti zahájili léčbu zafirlukastem. Je třeba bedlivě sledovat, zda se tento syndrom nevyskytuje i u jiných antileukotrienových léčiv.
Kam patří antileukotrienová léčiva?
Většina studií prokazujících klinickou účinnost antileukotrienových léčiv studovala pacienty s mírným astmatem, kteří vyžadovali pouze beta2 agonisty. U těchto pacientů nejsou tyto léky účinnější než 400 mikrogramů beklometason-dipropionátu.3 Anti-leukotrienové léky mohou mít význam u pacientů, jejichž astma by bylo kontrolováno mírnými dávkami inhalačních kortikosteroidů, pokud by nebyli schopni tolerovat lokální nežádoucí účinky. Perorální léky mohou být užitečné také u pacientů, kteří špatně dodržují inhalační zařízení nebo mají potíže s používáním inhalátoru. Perorální léky mohou být užitečné také u dětí, ačkoli montelukast ani zafirlukast nejsou v současné době v Austrálii schváleny pro použití u dětí mladších 6 let. Současné poznatky naznačují, že antileukotrienové léky budou pravděpodobně účinné u některých jedinců, jejichž astma je mnohem více závislé na tvorbě leukotrienů než u jiných, např. u astmatu citlivého na aspirin.
Je předčasné tvrdit, že antileukotrienové léky jsou skutečně ´steroidy šetřící´. Pokud klinické studie zaměřené konkrétně na tuto otázku prokáží, že tomu tak je, pak by se tyto léky mohly používat podobně jako dlouhodobě působící beta agonisté k omezení dávky inhalačních kortikosteroidů.
V Austrálii máme tradici předepisování inhalačních léků pro léčbu astmatu. S příchodem perorálně účinných antileukotrienových léků máme nyní alternativní přístup k předepisování pravidelné léčby. Při předepisování těchto léků musíme mít na paměti možnost lékových interakcí, protože zafirlukast má potenciál ovlivnit (nebo být ovlivněn) jaterní metabolismus několika dalších léků.
Klíčové body
Antagonisté leukotrienových receptorů jsou:
- neúčinnější než beklometason 400 mikrogramů denně
- méně účinné než beta-agonisté při prevenci astmatu vyvolaného námahou
- pravděpodobně užitečné u astmatu citlivého na aspirin
- vhodné pro pacienty, kteří nemohou užívat inhalační steroidy
.